TALASSEMIAS

SAIR

DISCURSIVAS

CASO CLÍNICO

I) ALFA-TALASSEMIAS

Para começar o capitulo das talassemias é importante evocar os principais eventos históricos que acabaram definir uma nova forma de anemia.

HISTÓRICO

A PRIMEIRA DESCRIÇÃO CLÍNICA DA TALASSEMIA (MEADOS DA DÉCADA DE 1950)

Dois pesquisadores, um nos Estados Unidos, outro na Grécia, descreveram uma forma de anemia microcítica e hipocrômica associada a quantidades variáveis de uma hemoglobina de migração mais rápida.

A surpresa constou no fato que essa variante era um tetrâmero constituído por quatro cadeias β normais. Ou seja, alguma coisa estava errada, porque é conhecido o fato que a hemoglobina tem obrigatoriamente duas cadeias alfa e duas de outra categoria (dependendo de tipo de hemoglobina)

Posteriormente, essa hemoglobina foi denominada hemoglobina H.

1958 - UMA REPLICA DA HEMOGLOBINA H NO FETO?

Bart's é a forma abreviada com que o St. Bartholomew's Hospital, de Londres, é conhecido. Em 1958, um caso de recém nascido virou notorio para apresentar uma variante de hemoglobina com ... quatro cadeias γ, ou seja, desta véz, duas cadeias γ ocuparam o situs das cadeias α. Como duas cadeias α e duas cadeias γ formam, normalmente, no feto, a Hb F, a conclusão foi, logico, que essa hemoglobina mutante era, de fato, uma réplica FETAL, defeituosa, da anterior descoberta hemoglobina H. Esse tipo de hemoglobina foi denominada como Hb BART.

1959 - UMA NOVA HIPÓTESE

A pergunta que surgia destas novas descobertas foi implícita: sera que somente a cadeia α pode ser substituida? Ingram e Stretton emitiram a presunção que provavelmente a mutação pode acontecer nas cadeias beta, também... A hipótese de que duas formas de talassemia, α e β, poderiam corresponder à produção deficiente de globinas α e β, respectivamente, foi comprovada por...

EVIDÊNCIAS EXPERIMENTAIS - 1965

Weatherall proveu evidências experimentais que deram suporte a essa hipótese, desenvolvendo um método adequado para o estudo da síntese in vitro de hemoglobina e demonstrando a ocorrência de desequilíbrio na produção das cadeias α e β nos reticulócitos de indivíduos talassêmicos. Esses resultados sugeriam que, ao menos em parte dos casos, o defeito poderia estar na quantidade reduzida de RNAm para a cadeia afetada, uma vez que a iniciação, o alongamento e a terminação das cadeias produzidas eram normais.

CADEIAS ALFA DUPLICADAS - 1970

A epoca foi marcada de uma confusão gerada por causa de um caso de recém nascido indonesiano com quadro clínico de hidropisia fetal, cuja hemoglobina continha elevada proporção de Hb Bart's.

As bases genéticas dessa alteração, no entanto, eram particularmente confusas, porque os portadores, geralmente. não produziam elevadas quantidades de Hb H ou Bart's.

A medida da proporção de síntese de cadeias mostrou progressiva redução na produção de cadeias α em portadores da talassemia α, em pacientes com HbH e na síndrome de hidropisia fetal por Hb Bart's.

ÉPOCA DNA - 1978

A técnica de Southern blotting, aplicada ao estudo das talassemia-αs, em 1978, demonstrou que, em indivíduos normais, as células diplóides contêm quatro genes codificantes para as cadeias α da hemoglobina (α2α1 / α2α1 ), dois em cada cromossomo 16.

Ou seja, as deleções podem remover um, dois, três ou os quatro genes α. Os mutantes são classificados como α+ ou α° para indicar se o cromossomo perdeu um ou ambos os genes, respectivamente.

Embora as deleções sejam a causa mais freqüente de talassemia α, mutações de ponto e pequenas deleções de um ou alguns nucleotídeos podem também inativar os genes α e são representadas por αT, significando que o gene está presente, porém sem expressão.

FISIOPATOLOGIA

A globina é formada por 4 cadeias globínicas (polipeptídeos). São sempre 2 cadeias idênticas, sendo então, sempre de 2 tipos diferentes para cada tipo de globina.

A síntese de globina ocorre, sob controle genético. nos ribossomos citoplasmaticos dos eritrocitos imaturos.

A remoção ou inativação dos genes a provoca, no período fetal, o desequilíbrio da relação de síntese entre as cadeias α e γ, acarretando tetramerização destas últimas e formação da Hb Bart's (γ4)

Essa variante apresenta:

  • alta afinidade pelo oxigênio, isso não seria tão ruim se não fosse o fato de não liberar o O2 para os tecidos
  • desaparecimento até os 6 meses após o nascimento
  • é substituída pelo correspondente tetrâmero de cadeias β (β4, ou seja, Hb H)

A HbH precipita e danifica a membrana das hemácias, acarretando sua remoção precoce da circulação pelo sistema fagocitário do fígado e do baço.

Por outro lado, como em todo tipo de talassemia, o desequilíbrio de síntese de cadeias resulta em hemoglobinização deficiente dos eritrócitos, conseqüentemente hipocrômicos e microcíticos.

ASPECTOS CLÍNICOS

Do ponto de vista clínico, existem quatro formas de talassemia α:

  1. carreador silencioso
  2. traço talassêmico α (α+ e α°)
  3. doença da Hb H
  4. síndrome da hidropisia fetal por Hb Bart's

I. Carreador Silencioso:

Ocorre devido a um gen α . Não existem manifestações hematológicas. As hemácias não são microcíticas. A Hb A2 e HbF estão normais. Há uma leve diminuição da síntese de cadeias alfa, que somente é notada no período neonatal, quando pequenas proporções de Hb de Bart (γ 4) podem ser vistas na eletroforese de hemoglobina, embora sua ausência não exclua a doença.

  • Microcitose discreta (mínima) VCM: 75-80, HCM: 24-27
  • Traços de Hb H na eletroforese

Após o período neonatal, esta condição é reconhecida mais freqüentemente num (a) pai/mãe de um paciente com Doença de hemoglobina H. Estas mutações são mais comuns no sudoeste da Ásia, ocorrendo também em negros americanos e brasileiros.

II. Traço talassêmico

Caracteriza-se por uma anemia hipocrômica microcítica leve, devido à mutação ou deleção de dois genes alfa.
Os níveis de HbA2 estão baixos ou na faixa inferior da normalidade. No período neonatal, quantidades significativas de Hb de Bart são notadas β% a 8%) e há microcitose nos eritrócitos do sangue do cordão.
É muito comum em orientais, alcançando o pico no sudeste da Ásia.
Cerca de 2% a 3% da população negra tem este traço.

Podemos ter o fenotipo α+ (α/αα), que resulta em uma talassemia clinicamente silenciosa. Por seu caráter assintomático, pode não ser detectada por técnicas laboratoriais convencionais. O perfil hematológico e a análise de hemoglobinas dos portadores não mostram nenhuma alteração.

Em alguns casos há uma discreta hipocromia e microcitose na vida adulta.

 

O traço talassêmico tipo α° ou seja, a perda de 2 genes, pode acontecer:

  • em posição cis (- -/α α)
  • em posição trans (- α/- α)

         

Os dois são hematologicamente detectáveis:

  • as hemácias tem aspecto hipocrômico e microcítico
  • discreta anisopoiquilocitose
  • presença da Hb Bart's ao nascimento (5 a 10%).

Os homozigotos da talassemia α+ (- α/- α) apresentam este mesmo quadro laboratorial. Aqui, a Hb H formada na vida adulta é rapidamente proteolisada pela célula e não chega, normalmente, a ser detectada ou causar dano hematológico.

III. DOENÇA DE HbH

Somente um dos genes a no genoma diplóide permanece ativo, O quadro clínico é variável:

Outras complicações

  • infecções (principalmente após esplenectomia)
  • cálculos biliares
  • deficiência de ácido fólico
  • episódios de hemólise aguda (tratamentos com drogas oxidantes, como as sulfonamidas)

O perfil de hemoglobinas mostra de 25 a 30% de Hb Bart's ao nascimento, que é substituída, durante os primeiros meses de vida, pela Hb H, de 5 a 30%, em média, na vida adulta.

A Hb H precipita com o envelhecimento das hemácias e forma agregados que lesam a membrana celular e causam a hemólise precoce. Como as cadeias α integram tanto a Hb F como a Hb A, a manifestação da doença pode ocorrer na vida intra-uterina, no recém-nascido e no adulto.

O quadro clínico varia de acordo com a quantidade de Hb H produzida. Essa variação está relacionada aos diversos determinantes da talassemia α.

A situação mais comumente encontrada resulta da associação de uma deleção α+ com uma deleção α° (—/-α).

Resultam quase sempre quadros clínicos mais graves, alterações hematológicas mais intensas e níveis mais elevados de Hb H, possivelmente pelo aumento compensatório na expressão do gene remanescente quando da presença de deleção.

IV. HIDROPISIA FETAL COM Hb BART

A forma homozigótica da talassemia α° é a forma mais grave das síndromes talassêmicas. Ela causa hidropisia fetal por Hb Bart's, sendo causa constante de abortos ou morte logo após o nascimento em populações nas quais a talassemia α° tem alta prevalência. Nesse caso, a eletroforese mostra a presença de quase 100% de Hb Bart's, com pequenas quantidades de Hb Portland e traços de Hb H.

 

A elevada proporção de Hb Bart's causa intensa hipoxia tecidual e anemia grave, com hepatoesplenomegalia, ascite e hidropisia, resultando em morte fetal ou neonatal, somente evitada por transfusões intra-útero regulares.

 

EPIDEMIOLOGIA

A talassemia α+ foi detectada em praticamente todas as populações investigadas.

As mais altas freqüências:

  • regiões tropicais e subtropicais, nas quais se pode chegar até a 80%
  • populações da Ásia e Oceania (China, Tailândia, Indonésia, Malásia, Polinésia),
  • Ilhas do Sudoeste do Pacífico (Papua-Nova Guiné e Vanuatu, na Melanésia)
  • populações da região do Mediterrâneo (Itália e Grécia)
  • Oriente Médio (Arábia Saudita, Irã e Turquia), as prevalências chegam a 60%

Essa forma de talassemia foi encontrada em quase todo o continente Africano, em que pode chegar à freqüência de até 40%.

Na América já foi relatada com incidência significativa em diversos países como Canadá, Estados Unidos, México, Caribe, Jamaica, Venezuela, Argentina e Brasil.

A distribuição geográfica da talassemia α° está limitada às regiões do:

  • Mediterrâneo (Itália e Grécia, principalmente)
  • Sudeste Asiático (China, Tailândia e Vietnã, em especial)

TALASSEMIA ALFA E MALÁRIA

A malária é uma infecção aguda, algumas vezes crônica, da corrente sangüínea, caracterizada clinicamente por febre, anemia e esplenomegalia, causada pelo parasita do gênero Plasmodium.

Quatro espécies podem causar a malária humana: P. vivax, P. falciparum, P. malariae e P. ovale.

As populações mais afetadas estão na África, Ásia e Oceania e as principais complicações dessa doença incluem uma anemia profunda (anemia grave malárica) e coma (malária cerebral) causadas pela espécie mais patogênica, o P. falciparum.

Altas prevalências de portadores de talassemia α+, tanto homozigótica quanto heterozigótica, têm sido encontradas em regiões endêmicas de malária, evidenciando proteção seletiva e correlação direta entre essa forma de talassemia e a infecção pelo Plasmodium.

Os mecanismos pelos quais a talassemia α+ protege seus portadores contra a malária causada pelo Plasmodium falciparum, ainda não estão elucidados.

Crianças talassêmicas α+ apresentam maior suscetibilidade à infecção pelo P. vivax, nos dois primeiros anos de vida, adquirindo maior resistência contra a infecção pelo P. falciparum quando mais velhas ou adultas.

Provavelmente envolvidos nessa complexa relação:

  1. a microcitose
  2. a hipocromia das hemácias
  3. maior exposição ao dano oxidativo
  4. remoção mais rápida da circulação
  5. fatores imunológicos

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico molecular da talassemia α, indicado para o período pré-natal e para o diagnóstico da talassemia α+ e da heterozigose da talassemia α° pode ser feito atualmente por PCR, com a amplificação das regiões que margeiam as deleções mais comuns.

Diagnóstico laboratorial:

  1. Período neonatal:
        • Detecção e quantificação da Hb Bart's em sangue de cordão umbilical (cerca de 50% dos heterozigotos das talassemias a+ não são detectados)
  2. Adulto:
        • Doença da Hb H (detecção e quantificação da Hb H em sangue periférico)
        • Análise molecular para os genótipos (-α/αα, -α/-α e --/αα)

Diagnóstico laboratorial da doença da Hb H:

  1. Número de hemácias reduzido/Hb e Ht diminuídos (anemia moderada ou grave)/microcitose e hipocromia/reticulocitose/Hb A2 normal ou diminuída/Hb F normal
  2. Presença de corpúsculos de Heinz e de corpúsculos de inclusão de Hb H nas hemácias





  3. Presença de Hb H na eletroforese em pH alcalino (mais rápida que a Hb A), confirmada por migração diferencial em tampão fosfato, pH neutro (6,5 - 7)
  4. Testes de instabilidade positivos (N-butanol, isopropanol, térmica)

As talassemias α não delecionais têm sido identificadas por análise de restrição ou por reações de amplificação alelo-específicas

 

VARIANTES TALASSÈMÍCAS ALFA

Variantes instáveis de cadeia α: alterações nas regiões de ligação da globina com o heme ou de contato entre as globina particularmente nos contatos α1β1 (fenótipo talassêmico a que é dependente do número de genes afetados e do número de genes funcionais), :

  1. Petah Tikva
  2. Suan Dok
  3. Sallanches

Variantes que têm seu ritmo de síntese reduzido, alongadas, com um número de aminoácidos superior ao das cadeias normais, o que também lhes confere certa instabilidade.

  1. Constant Spring
  2. Icária
  3. Koya Dora
  4. Seal Rock
  5. Paksé

Variantes de deleções talassêmicas α, associadas à deleção (-α)

  1. Hb Hasharon, freqüente na população de descendência italiana
  2. Hb Stanleyville-II, encontrada em populações de origem africana

As mutações que lhes deram origem ocorreram no cromossomo talassêmico, de forma que elas sempre são acompanhadas de microcitose, hipocromia e Hb A2 reduzida, geralmente subdividida em duas frações.

INTERAÇÃO DA TALASSEMIA ALFA COM VARIANTES DE CADEIA BETA

Em muitas populações em que a talassemia α é comum, há também alta freqüência de variantes estruturais da hemoglobina, produzindo diferentes interações, com fenótipos clínicos e hematológicos variáveis.

A talassemia α+, assim como os níveis de Hb F, é um conhecido modulador da expressão clínica e hematológica na anemia falciforme (SS) e na doença SC, mas clinicamente há controvérsias quanto aos limites dessa modulação.

Alguns autores sugerem melhora no curso clínico da doença e sobrevida maior, enquanto outros não encontraram essa relação.

há consenso de que a talassemia a influencia os parâmetros hematológicos:

  1. reduz a intensidade de hemólise nesses pacientes
  2. eleva a taxa global de hemoglobina
  3. elevação do hematócrito
  4. aumento da viscosidade sangüínea
  5. podem resultar em número maior de eventos, de maior gravidade (ex. necrose asséptica dos ossos longos)

Nos heterozigotos de variantes carregadas positivamente como as Hb S, C, D e E, a proporção da hemoglobina variante é sempre inferior a 50% do total de hemoglobina e decresce gradualmente à medida que a quantidade de cadeias α disponíveis torna-se limitada, enquanto o oposto ocorre com variantes e carga negativa.

Modulação da Talassemia Beta

Na talassemia β, a interação com um determinante talassêmico α tem efeito moderador bastante importante:

  1. homozigotos de mutações graves, como as β°, cujo fenótipo final é de talassemia intermediária, já que o desequilíbrio entre as cadeias α e β é, nesse caso, menor
  2. a associação com a triplicação dos genes α, resultando na presença de um gene α extra, pode levar um heterozigoto da talassemia β, normalmente assintomático, a apresentar um quadro de gravidade intermediária pelo excedente de cadeias α.

Talassemia Alfa e Retardo Mental

Duas formas de talassemia α com retardo mental têm sido descritas, as síndromes ATR-16 e ATR-X.

ATR 16

  • perda de DNA da extremidade do braço curto do cromossomo 16, em que se encontra o elemento regulatório α-MRE e genes relacionados ao retardo mental.
  • talassemia α com discreto ou moderado retardo mental
  • amplo espectro de dismorfismos e anormalidades do desenvolvimento.

ATR-X

A segunda resulta de mutações no gene ATRX, um gene ligado ao cromossomo X que codifica uma proteína associada ao remodelamento cromatina, regulatória da éxpressão gênica. Uma variedade de mutações origina um fenótipo surpreendentemente uniforme nas crianças afetadas, sempre do sexo masculino, com retardo mental grave, padrões similares de dismorfismo facial, anormalidades urogenitais, e uma forma não comum e mais discreta de doença de Hb H. Como todas as mutações nesse gene causam talassemia-cc, é muito provável que essa proteína seja necessária à correta expressão dos genes α.

Talassemia Alfa Adquirida

Forma rara e atípica de doença de Hb H pode ser adquirida no curso das pré-leucemias e doenças mieloproliferativas.

Os pacientes são hematologicamente normais antes da instalação da doença, caracterizada por quantidade variável de Hb H.

A presença concomitante de reticulócitos com produção normal de cadeias α e de reticulócitos que não produzem absolutamente nada, demonstra, de forma clara, a origem clonal da doença e explica como a variabilidade na produção de Hb H depende da proporção de células ainda produzindo essas cadeias.

Existe redução na taxa de síntese é causada pela supressão da transcrição dos genes α em ambos os cromossomos 16, uma vez que rearranjos ou deleções nesses genes não têm sido observados nas células pré-leucêmicas, nem tampouco alterações no processamento pós-transcricional do RNA ou na hipometilação dos genes a. Embora os mecanismos não sejam ainda conhecidos, mutações no gene ATR-X do clone afetado em alguns dos pacientes têm recentemente sido encontradas.

BETA-TALASSEMIAS

MECANISMO DE PRINCÍPIO: a síntese de uma das cadeias de globina está parcial ou completamente suprimida.

A síntese das cadeias globinas α e β é controlada por mecanismos multifatoriais complexos, entre quais existe um processo de regulação denominado switch.

O SWITCH age desde a formação embrionária humana precoce até a vida adulta, e mexe com a expressão dos genes responsáveis pela produção das globinas.

Durante o desenvolvimento embrionário-fetal até os primeiros meses de vida extra-uterina, os principais locais de eritropoese devem modificar-se e alguns genes progressivamente ativados e silenciados para, por fim, dar lugar à expressão preponderante dos genes α e β nos adultos. Hb fetal, elevada ao nascimento, decresce nos 6 meses subseqüentes até os valores esperados para o resto da vida adulta, ou seja, percentuais inferiores a 1%

A molécula de hemoglobina A (Hb A) é composta de duas cadeias α e duas cadeias globina β.

Cada cadeia possui em seu interior uma região hidrofóbica que contém a molécula de Heme, relevante para as trocas gasosas.

Toxicidade ao ambiente intracelular em decorrência do excesso da cadeia não afetada situações em que´ocorre uma produção desigual das cadeias globinas α e β (as síndromes talassêmicas), ou seja, um desequilíbrio na síntese de cadeias α e β.

Então, o desequilíbrio entre as proporções de cadeias globinas α e β constitua a base do processo fisiopatogênico das síndromes talassêmicas.

O acúmulo de cadeias α relaciona-se diretamente com:

  1. maciça destruição celular no ambiente intramedular,
  2. hemólise
  3. expressão clinico-laboratoria
  4. anemia com eritrócitos de pouco conteúdo hemoglobínico e morfologia anômala

Numerosas são as alterações genéticas que podem acarretar interrupção ou menor produção das cadeias de globina β entre elas podem ser citadas:

    1. Mutações de ponto com formação de um código precoce de interrupção da tradução proteica (stop-codon)
    2. Mutações de ponto na região promotora do gene, envolvendo seqüências reguladoras da expressão, induzindo, assim, a menor expressão gênica.
    3. Deleções de nucleotídeos simples conduzindo um erro na fase de leitura do RNAm, resultando na produção de uma proteína anômala.
    4. Mutações de ponto em regiões conservadas entre éxons e íntrons, interferindo com o processamento do RNAm e o fenômeno de clivagem (indução de novos pontos de clivagem ou remoção dos sítios habituais de clivagem).

Costuma-se nomear um alelo como:

  1. β+ quando a alteração genética provoca redução da expressão gênica, mas não sua abolição
  2. β° quando a expressão gênica é suprimida.

De modo geral, o acometimento de um único alelo do gene β acarreta o estado heterozigoto para talassemia β ou traço talassêmico β. Do ponto de vista hematológico esse indivíduo apresenta discreta anemia microcítica e hipocrômica.

Os mecanismos de lesão eritrocitária nas talassemias α e β são distintos. É relevante ressaltar que as cadeias α participam da formação da hemoglobina tanto na fase fetal como na vida adulta.

A lesão eritrocitária nas talassemias β decorre principalmente da baixa hidrossolubilidade e alta toxicidade intracelular das cadeias de globina α, sendo seus efeitos observados já precocemente nos eritroblastos, ainda na medula óssea.

De modo geral, o excesso de cadeias a induz a formação de precipitados intracitoplasmáticos que interagem com as proteínas da membrana citoplasmática (banda 3 proteína 4.1), provocando sua instabilidade e redução da meia-vida por seqüestro esplénico, como também danificando diretamente a membrana citoplasmática por radicais livres do oxigênio e acarretando, assim, eritropoese ineficaz.

 

DIAGNÓSTICO

BETA-TALASSEMIA HETEROZIGOTICA

A talassemia β heterozigótica, ou talassemia β menor, caracteriza-se por:

  • discreta anemia,
  • presença de anisopoiquilocitose
  • elevação dos níveis de Hb A2 a valores superiores a 3,5%

Em virtude da reduzida síntese de hemoglobina, as hemácias são pequenas e de pouco conteúdo hemoglobínico, ou seja, glóbulos microcíticos (volume corpuscular médio geralmente abaixo de 78fL) e hipocrômicos, com aumento da população eritróide total (acima de 5 milhões de glóbulos/mm3 nas mulheres e 6 milhões de glóbulos/mm3 nos homens).

BETA TALASSEMIA HOMOZIGOTICA

Os pacientes com talassemias β maior e intermediária são quase sempre homozigotos e possuem:

  • intensa anisopoiquilocitose
  • hemácias em alvo
  • moderada reticulocitose
  • eritroblastos circulantes
  • quadro clínico de anemia hemolítica

O diagnóstico molecular (genótipo) do paciente é altamente recomendável, pois pode indicar a possível evolução clínica.

A eletroforese de hemoglobinas, em geral, define o diagnóstico.

Dependendo do tipo de mutação tem-se a presença de hemoglobina fetal e Hb A2 exclusivamente ou associadas a porcentagens variáveis de Hb A.

Uma vez que as transfusões sangüíneas podem mascarar o diagnóstico, o período inicial de acompanhamento da criança com verificação dos níveis hematimétricos, realização de eletroforese de hemoglobinas, exame físico detalhado e pesquisa de outras doenças como possível fator causal da anemia deve ser realizado muito cautelosa e pacientemente. E essencial, em muitos casos, o estudo familiar para o diagnóstico preciso.

CLASSIFICAÇÃO E MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

De acordo com a apresentação clínica as talassemias β podem ser divididas em:

  1. talassemia β menor ou traço talassêmico β
  2. talassemia β intermediária (com raras exceções, portadores de dois alelos talassêmicos β)
  3. talassemia β maior (com raras exceções, portadores de dois alelos talassêmicos β)

A talassemia β maior é definida quando os níveis de hemoglobina são reduzidos (inferior a 6g/dL) e associados a dependência de transfusões sangüíneas,

A talassemia β intermediária é caracterizada por níveis de hemoglobina que variam entre 6 e 9g/dL sem necessidade de transfusões regulares.

Embora os pacientes portadores de talassemia β intermediária apresentarem níveis de hemoglobina mais elevados, quando comparados aos talassêmicos maiores, não é correto caracterizar a talassemia β intermediária como uma doença benigna.

Na realidade, por não necessitarem de transfusões regulares os talassêmicos intermediários ao longo do tempo sofrem intensamente os efeitos da hematopoese extramedular (fragilidade óssea e fraturas patológicas), hemossiderose por elevada absorção intestinal de ferro, cardiopatia e hipertensão pulmonar.

As manifestações clínicas das talassemias β homozigóticas são decorrentes basicamente de dois fenômenos principais:

  1. anemia com intensa hiperplasia da medula óssea e eritropoese extramedular
  2. hemossiderose por aumento da absorção intestinal de ferro ou por sobrecarga transfusional.

1) Anemia e Hiperplasia Erítroide

São fatores responsáveis pela expansão da eritropoese medular e extramedular:

  • os reduzidos níveis de hemoglobina circulante
  • o aumento da afinidade da hemoglobina fetal pelo oxigênio

Essa expansão da eritropoese é um mecanismo compensatório mas não é suficiente, já que a eritropoese ineficaz é um evento marcante na fisiopatogenia das talassemias β e a maioria das células eritróides é destruída na própria medula óssea - estima-se que apenas 15 a 30% das células eritróides da medula óssea de pacientes homozigotos sobrevivem, continuando seu processo de diferenciação.

Essa expansão medular, de fato, é uma coisa terrivel. Nos indivíduos portadores de talassemia β maior sem tratamento adequado é marcante a expansão medular com:

  • aparecimento de deformidades ósseas grosseiras:
  • radiologicamente os ossos das mãos e pés assumem um formato retangular
  • intensa trabeculação e aspecto de mosaico;
  • adelgaçamento da camada cortical óssea, principalmente no crânio e ossos longos
  • nos raios X de crânio o achado é a expansão da díploe

FACIES TALASSEMICA: alterações que compõem uma das principais características da talassemia β maior em indivíduos inadequadamente ou não tratados


 

Os portadores de talassemia β intermediária não são, a princípio, submetidos a esquema transfusional crônico (esquema de tratamento que, entre outros efeitos, promove supressão da eritropoese), é comum ao longo dos anos observar o desenvolvimento de importante hiperplasia medular e osteoporose que, juntamente com o aparecimento de áreas compactas de eritropoese extramedular, provocam extrema fragilidade óssea e, conseqüentemente, fraturas patológicas.

Em decorrência da hiperplasia eritróide resulta uma hiperatividade metabólica. O déficit de crescimento encontrado nesse grupo de doentes é causado exatamentes através desta concentração de energia e nutrientes no metabolismo da série vermelha, para compensar o hiperesplenismo, a deficiência de ácido fólico e sobrecarga de ferro. A esplenomegalia, presente tanto nos talassêmicos β maiores quanto nos intermediários, também decorre da eritropoese extramedular, além da hemólise.

2) Sobrecarga de Ferro

Os pacientes portadores de talassemias β intermediárias aumentam a absorção intestinal do ferro. Pode resultar, então, uma impregnação tecidual com ferro.

Lembramos, então, que a absorção intestinal no metabolismo do ferro parece ser controlada em três níveis:

  1. Regulação dependente da dieta,  age quando há ingestão aguda de grandes quantidades de ferro - ação propriu-dita: bloqueia a absorção mucosa por um curto espaço de tempo
  2. Regulação dependente dos estoques de ferro, relaciona-se com uma "programação" da capacidade absortiva das células intestinais pela maior ou menor expressão dos transportadores apicais DMT1, de modo interligado ao estoque total de ferro no organismo.
  3. Regulação dependente das necessidades metabólicas para eritropoese, provavelmente mediadas por algum sinal solúvel no plasma (ainda não identificado), que tem sido implicada, em especial, no aumento de absorção nas síndromes talassêmicas, anemias sideroblásticas e anemias diseritropoéticas congênitas.

A distribuição da impregnação ferrica é ampla, acometendo, entre outros:

  • fígado
  • tecidos glandulares
  • coração

A hemossiderose pode cursar com insuficiências endócrinas múltiplas, sendo a mais comum nas talassemias β maior e intermediária é o hipogonadismo hipogonadotrófico.

  • deficiência de hormônio do crescimento (GH) tem sido implicada também como um dos fatores causais da baixa estatura e, entre os doentes mais gravemente atingidos pela hemossiderose,
  • diabetes melito
  • hipotireoidismo.

A hemossiderose é o principal fator de complicação cardíaca, por lesão miocárdica progressiva decorrente da produção de radicais de radicais livres do oxigênio pelo excesso de ferro. Ainda que os talassêmicos β intermediários mantenham níveis hematimétricos baixos, o que se relaciona à atividade cardíaca hiperdinâmica e à dilatação de câmaras, provavelmente o excesso de ferro é o mais significante componente da lesão miocárdica.

TRATAMENTO

Existe uma série de discrepâncias entre os padrões geno e fenotípicos que até são bem caracterizados nas talassemias β maior e intermediária.

Por isso, antes de qualquer tratamento, observações clínica e laboratorial são importantes parâmetros de indicação das modalidades terapêuticas entre os pacientes talassêmicos.

Em caso de talassemias maiores, geralmente graves, nos quais os indivíduos não sustentam níveis de hemoglobina superiores a 6,5 mg/dL, existe risco de descompensação cardiocirculatória. Nestes casos, é preferível instituir suporte transfusional programado e continuado transfusões sangüíneas regulares.

ATENÇÃO! Sempre que possível, a transfusão tem que ser feita com concentrado de hemácias fenotipadas para evitar

  • o fenômeno da aloimunização
  • as dificuldades futuras em encontrar unidades transfusionais compatíveis

Seria ótimo se os pacientes sejam seguidos em instituições que possam oferecer transfusões de hemácias fenotipadas e que possuam familiaridade com o tratamento de hemoglobinopatias.

EM QUE CONSTA O PROGRAMA DE TRANSFUSÕES?

Em intervalos regulares, a cada 3 ou 4 semanas (dependendo dos requerimentos específicos de cada doente) aplica-se concentrado de hemácias fenotipadas.

A meta é manter os níveis de hemoglobina pré-transfusional em torno de 9,5 mg/dL.

Em paralelo, inicia-se o planejamento da terapia quelante de ferro: desferoxamina em doses variando entre 40 e 50 mg/kg/dia (infusão subcutânea de 8 a 10h)

O período de infusão pode ser ajustado até 24h, dependendo também da gravidade do caso, pois a desferroxamina é uma droga de meia-vida curta e, portanto, tem sua melhor atuação quando o paciente é mais demoradamente exposto à ação da medicação.

Embora ainda existam certas controvérsias, o início da terapia quelante deve ocorrer quando os níveis de ferritina atingem 1.000 ng/mL.

A dosagem de ferritina sérica mantém-se como:

  • exame mais facilmente acessível (em particular aos países em desenvolvimento),
  • menos traumático (por exemplo, comparado às biópsias hepáticas)
  • bom valor preditivo em relação ao status orgânico de impregnação pelo ferro.

Resultados novos com ressonância nuclear magnética indicam que esse exame possa ser muito importante para a avaliação de órgãos individualizados.

Atualmente, existem grandes esforços para o desenvolvimento de novas medicações para a terapia quelante, que possam ser tão efetivas quanto a desferoxamina, com poucos efeitos tóxicos e, de preferência, de uso oral. O deferiprone é uma dessas novas drogas, porém tem entre seus principais efeitos tóxicos a agra-nulocitose e, por esse motivo, tem sido utilizado apenas como segunda linha de tratamento ou em combinação com a desferoxamina. Estudos sugerem que possa ser mais eficiente na diminuição da siderose cardíaca.

TALASSÊMICOS INTERMEDIARES

Nestes pacientes, quando os níveis de hemoglobina não atingem valores críticos, o procedimento transfusional pode ser esporádico (quedas da hematimetria associadas a fatores circunstancias, como processos infecciosos) e postergado até a adolescência ou vida adulta.

Caso há declínio dos valores de hemoglobina uma opção terapêutica para esse grupo de pacientes é, em casos específicos, tomadas todas as condutas preventivas, a esplenectomia.
Além dessas particularidades da condução dos pacientes talassêmicos, que quase sempre são da prática do hematologista, o tratamento de suporte clínico adequado deve ser oferecido em relação às suas intercorrências como:

  • a reposição hormonal
  • uso de GH para os casos de baixa estatura
  • controle de manifestações cardiovasculares
  • insuficiência cardíaca congestiva
  • distúrbios de condução cardíaca
  • tratamento da osteoporose

MISODOR, 21 DE JANEIRO 2010

 

BIBLIOGRAFIA:

  1. TRATADO DE CLINICA MÉDICA - Antonio Carlos Lópes, volume II
  2. ATUALIZAÇÄO NO DIAGNÓSTICO DAS TALASSEMIAS COM O EMPREGO DA TECNOLOGIA DE DNA / UPDATE IN THALASSAEMIA DIAGNOSIS BY DNA TECNOLOGY Bianco, Ida; Lerone, Maria; Naoum, Paulo C.
  3. TALASSEMIAS ALFA NA POPULAÇÃO EM DEMANDA DO LABORATÓRIO MONTE AZUL NA CIDADE DE MONTE AZUL-SP Rafael Rodas Lemo e Cibele Felício Ribeiro
  4. TALASSEMIAS Dr. Nelcivone Soares de Melo, Médico/Hematologia/Patologia clínica,
  5. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DAS BETA TALASSEMIAS José Joel Vieira, Márcia Regina Castilho, Paulo Bindwald, Thiago Pedroso, Ivana Trauwtwein.