PARACOCCIDIOMICOSE

SAIR

CASO CLINICO

 

RESUMO ULTRARRAPIDO
  1. Paracoccidioidomicose: úlceras endurecidas na boca, orofaringe, laringe e nariz; gânglios linfáticos pequenos dando saída a secreções; lesões de pele e genitália; tosse produtiva, perda ponderal, dispnéia e febre.
  2. A infecção pode ocorrer na área urbana; A doença pode acometer o SNC; A base do tratamento são sulfas; As recidivas estão mais relacionadas a não-aderência ao tratamento.
  3. A lesão dermatológica da paracoccidioidomicose localiza-se mais freqüentemente na: face.
  4. a forma cronica e muito mais frequente que aquela aguda
  5. Histologicamente é uma doença GRANULOMATOSA.
  6. Achados laboratoriais da paracoccidioidomicose: anemia, eosinofilia, hipoalbuminemia, hipergamaglobulinemia.
  7. O teste intradérmico com paracoccidioidina não tem importância nos inquéritos epidemiológicos.

DEFINIÇÃO

A paracoccidioidomicose (PCM) é micose profunda causada pelo fungo dimórfico Paracoccidioides brasiliensis. O primeiro caso foi descrito por Adolfo Lutz em 1908.

Representa a micose profunda mais importante da América Latina, afetando principalmente adultos do sexo masculino em idade produtiva, com procedência remota ou recente da zona rural, implicando dessa forma em importante impacto socioeconômico.

Micose profunda, grave, que, na forma crônica, é conhecida como "tipo adulto" e, na forma aguda ou sub-aguda, como "tipo juvenil".

ETIOLOGIA

Paracoccidioides brasiliensis é um fungo filamentoso à temperatura ambiente, assumindo a forma de levedura a 35°C in vitro ou no hospedeiro humano.

Em sua forma parasitária se apresenta como célula esférica ou ovalada (5 a 40 micro), com parede dupla, múltiplos brotamentos, conferindo o aspecto de "roda de leme". Ocasionalmente, se apresenta em forma de pequenas células (3 a 5 μ), brotamento único, sendo difícil distingui-lo de outros fungos patogênicos.

A 25°C, suas colónias são compactas, brancas, algodonosas. Microscopicamente, os filamentos são septados, hialinos, com clamidoconídios e artroconídios.

As colónias de leveduras são de cor creme, rugosas e cerebriformes.

A parede do fungo é constituída por quitina e alfa -1,3-glucana, na sua fase leveduriforme, ou beta-1,3-glucana na sua fase filamentosa. Várias sequências de DNA de P. brasiliensis vêm sendo propostas para a identificação diagnostica. Os estudos moleculares (RAPD) das cepas têm indicado que o polimorfismo se correlaciona com áreas geográficas e também com o grau de virulência.

Quatro ou cinco cromossomos de pesos moleculares variáveis têm sido observados em P. brasiliensis; o tamanho de seu DNA está estimado em 45.7 a 60.9Mbp.

EPIDEMIOLOGIA

A PCM é adquirida usualmente por via inalatória: propágulos infecciosos de até 5 μ de diâmetro alcançariam brônquios terminais e alvéolos.

Não há descrição de transmissão inter-humana ou de surtos epidêmicos; incidência familiar e rara.

Reservatório   O solo e poeira carregados de fungo em suspensão, normalmente em meio rural (mas pode ocorre em meio urbano).

Modo de Transmissão
Por inalação do fungo. A contaminação através de ferimentos cutâneos e nas mucosas é extremamente rara.

Seu habitat não está bem determinado, havendo poucos relatos de seu isolamento do solo. Recentemente foi isolado de tatus (Dasypus novemcinctus). Dificilmente se consegue delimitar as áreas em que a infecção ocorreu, entretanto, a presença de crianças com as formas aguda e subaguda dentro de uma região circunscrita a caracterizaria como área endémica.

A incidência anual foi estimada em um a três casos por 100.000 habitantes nas áreas altamente endémicas, com taxa anual de mortalidade de 1,45/1.000.000 de habitantes; o fato de não ser doença de notificação obrigatória dificulta a obtenção de dados mais precisos.

Testes de hipersensibilidade cutânea tardia e/ou provas sorológicas atestam que animais domésticos são expostos ao fungo, especialmente cães.

  1. ocorre mais frequentemente em indivíduos entre 40 e 60 anos
  2. o sexo masculino mais afetado (14:1) Incide mais em homens que em mulheres, pois o fungo, sofrendo ação do hormônio feminino 17-b -estradiol, torna-se incapaz de se transformar em levedura, essencial para induzir a doença
  3. A menor incidência no sexo feminino se deve à presença de um receptor de estrógenos nas formas infectantes do parasita, inibindo sua transformação em levedura, a forma parasitária.
      • Em favor dessa hipótese, está a observação de que as formas aguda e subaguda da doença afetam igualmente ambos os sexos, antes da puberdade.
  4. em áreas endémicas, as reações intradérmicas são geralmente positivas em indivíduos com menos de 20 anos, de ambos os sexos, alcançando seu pico entre 15 e 19 anos de idade.
  5. cerca de metade dos casos em adultos ocorre em indivíduos com atividade profissional ligada a manuseio do solo, como atividades agrícolas e de construção.
  6. alcoolismo e desnutrição são fatores frequentemente associados à PMC.
  7. não há evidências consistentes de suscetibilidade racial;
  8. alguns estudos prévios sugeriram certa relação entre o sistema do antígeno leucocitário humano (HLA, human leukocyte antigen) e suscetibilidade à doença.

A PCM está limitada a América Latina e o maior número de casos provém do Brasil, seguido de Colômbia e Venezuela.

Os casos são ocasionalmente diagnosticados fora da América latina, correspondendo, sem exceção, a pacientes que anteriormente visitaram ou viveram por algum tempo em áreas endémicas. Nas áreas endémicas, de 10 a 50% dos indivíduos são reatores à paracoccidioidina.

Entretanto, o uso do antígeno específico, a gp43, reduziu significativamente a porcentagem de intradermorreações falsamente positivas em áreas em que Histoplasma capsulatum é endémico.

DIAGNÓSTICO LABOBATORIAL

Exame Direto

O diagnóstico da PCM é feito inicialmente pelo exame direto da amostra clínica, como escarro, exsudatos, secreções, raspados de lesões ulceradas, lavado brônquico, biópsias etc.

  1. Adiciona-se ao material fresco uma gota de solução fisiológica ou hidróxido de potássio (KOH) a 10%.
  2. Escarro pode ser homogenizado com N-acetilcisteína e centrifugado, para aumentar a sensibilidade do método.

O fungo pode ser observado nos preparados histopatológicos com coloração:

  • hematoxilina-eosina,
  • ácido periódico de Schiff (PÁS)
  • Gomori.

Em algumas amostras, encontram-se:

  1. abundantes células fúngicas, de parede birrefringentes e múltiplos brotamentos, aspectos patognomônicos de P. brasiliensis
  2. outras amostras são pauciparasitárias, com células fúngicas pequenas, brotamento único, e/ou isoladas, podendo ser confundidas com Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus neoformans com cápsula fina, H. capsulatum, com os endosporos e esférulas vazias de Coccidioides immitis, ou ainda com Pneumocystis jiroveci.

Nesses casos, outros métodos como cultura, sorologia, métodos moleculares (reação em cadeia de polimerase - PCR) e/ou imunoistoquímicos, são necessários para confirmar o diagnóstico.

Cultura

Recomenda-se o cultivo das amostras em ágar-Sabouraud-cloranfenicol-ciclohexamida; ágar com extraio de levedura e antibióticos e ciclo-hexamida; ou ágar-tripticase de soja, suplementado com extraio aquoso do fungo e soro de cavalo, à temperalura ambiente, por até 4 semanas; as colónias filamentosas não são características.

Para se estabelecer a classificação definitiva do fungo, realizam-se subcultivos, incubando as amostras por 14 dias a 35 a 37°C em ágar-sangue-cérebro-coração ou ágar-Fava Netto para a conversão da fase micelar à fase leveduriforme.

Sorologia

As provas sorológicas são úteis para o diagnóstico e seguimento de pacientes em tratamento.

Os pacientes com PCM produzem altos níveis de anticorpos anti-P. brasiliensií. correlacionando-se em geral com a gravidade da doença.

São rotineiramente empregadas:

  • a imunodifusão em ágar-gel,
  • a fixação de complemento (menos usada)
  • contra-imunoelelroforese (CIE)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

É feito com as outras micoses profundas que compõem a Sd. Verrucosa (TB, Esporotricose, Leishmaniose Tegumentar Americana, Cromomicose) e Sífilis.

Nas formas linfáticas, deve-se diferenciar do linfoma de Hodgkin e outras neoplasias.

PATOGÊNESE E ANATOMIA PATOLÓGICA

P. brasiliensis tem capacidade de aderir e invadir células humanas in vivo e in vitro e para tanto expressa em sua superfície ligantes. que podem atuar como moléculas de adesão.

A glicoproteína de 43kDa (gp43) é uma dessas adesinas, com capacidade de se ligar à laminina.

Outros componentes da matriz extracelular, como fibronectína e colágeno, estão também relacionados à capacidade desse microrganismo ligar-se a moléculas do hospedeiro.

Após a adesão, esse microrganismo pode ser internalizado. alterando o seu citoesqueleto, levando ao rearranjo de microtúbulos e microfilamentos, e induzindo apoptose das células parasitadas.

Estabelecida a infecção, o hospedeiro passa a desenvolver uma resposla imunológica contra o fungo, cujos mecanismos:

  1. se eficientes, resultam em paracoccidioidomicose-infecção, ou seja, infecção subclínica
  2. se ineficientes, podem resultar:
      1. desenvolvimento de doença resultante da disseminação linfo-hemalogênica do fungo, num período curto após a infecção inicial (formas aguda e subaguda da doença)
      2. reativação de focos quiescentes (forma crónica).

Nos pacientes (para-coccidioidomicose-doença) são descritas importantes alterações das respostas imunes celular e humoral. Observa-se:

  1. ativação policlonal dos linfócilos B, levando à hipergamaglobulinemia
  2. exacerbação da resposla anticórpica específica, especialmente contra o antígeno imunodominante do fungo, uma glicoproteína de 43kDa (gp43), e específica de P. brasiliensis.
  3. depressão da imunidade celular, caracterizada por diminuição da resposta proliferativa de linfócitos a antígenos fúngicos
  4. testes de hipersensibilidade cutânea tardia negativos

Esse desequilíbrio imunológico parece ser secundário a um padrão de citocinas, produzido em resposta aos antígenos do fungo também bastante alterado.

  1. Observa-se déficit de produção de várias das citocinas relacionadas ao padrão de resposta imune tipo Th-1, como IFN-gama, IL-2. IL-12, importantes na ativação de macrófagos e na formação das granulomas bem organizados, capazes de conter o fungo.
  2. Ao contrário, observa-se elevação da produção de citocinas antiinflamatórias, como IL-10, que inibem atividade macrofágica e a formação de granulomas, e, caracteristicamente em pacientes com as formas aguda e subaguda, de citocinas do tipo Th-2. como IL-4 e IL-5, que levam à eosinofilia e a altos níveis de anticorpos específicos anti-P. brasiliensis das subclasses de imunoglobulinas IgE e IgG.

Estudos in situ mostram também a participação de TGF-beta, uma citocina com potente atividade antiinflamatória, nas lesões de pacientes.

A gp43 parece ser um importante indutor de citocinas antiinflamatórias e. aparentemente, participar da génese do desequilíbrio imunológico observado nos pacientes.

HISTOPATOLOGIA

Do ponto de vista histopatológico, a paracoccidioidomicose se caracteriza, como outras micoses, como uma doença granulomatosa crónica.

Esse tipo de inflamação representa uma resposta imune específica do hospedeiro com a finalidade de circunscrever e destruir os elementos fúngicos. Dois tipos de reação podem ser encontrados, às vezes, numa mesma lesão.

  1. Predominam, entretanto, nos pacientes com as formas graves e disseminadas - especialmente nas formas aguda e subaguda, áreas com número de fungos viáveis, em replicação, e reações granulomatosas frouxas, verdadeiros aglomerados de macrófagos ricos em vacúolos, ocasionalmente parasitados por fungos, e infiltrado linfocitário pobre ou ausente, adjacentes a áreas de com reação piogênica, além de graus variados de infiltração eosinofílica.
  2. Nos pacientes com formas mais benignas e da doença tendem a predominar granulomas epitelióides compactos, com linfócitos T CD4+ e T CD8+ infiltrantes e organizadas em forma de paliçadas ao redor da reação granulomatosa. o tratamento e a resolução da doença, as lesões tendem a e adquirir intenso aspecto fíbrótico. O parasita, em razão de sua forma patognomônica, pode ser facilmente visualizado nas lesões por colorações específicas para fungos. ou, se abundante, até por hematoxilina-eosina. Muitas vezes. o diagnóstico é estabelecido por exame histopatológico.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Paracoccidioidomicose-lnfecção

A partir dos resultados de inquéritos epidemiológicos utiliza-se a intradermorreação com antígenos de P. brasiliensis, admite- se que até 10% da população de países com regiões endémicas ter se infectado com P. brasiliensis.

Essa população se caracteriza pelo contato frequente com o solo no meio rural na zona periurbana.

Entretanto, só existem esparsos relatos dos casos descrevendo o encontro acidental do fungo em focos quiescentes, a partir de biópsia de linfonodos calcificados e em autópsias de indivíduos falecidos por outras causas, ou de casos de paracoccidioidomicose pulmonar regressiva.

Formas Aguda e Subaguda

É a forma clínica mais rara, representando menos de 10% dos pacientes. Acomete principalmente crianças a partir de 4 anos de idade até adultos jovens, em geral até 30 anos de idade, de ambos sexos, manifestando-se presumivelmente semanas a meses após a infecção. Afeta preferencialmente o sistema reticuloendotelial, causando linfonodomegalias de uma ou várias cadeias superficiais e profundas.

As cadeias superficiais mais atingidas são:

  1. cervicais
  2. axilares
  3. inguinais

Dentre as cadeias profundas, destacam-se os gânglios

    1. mediastinais
    2. abdomináis estes últimos difusamente aumentados.

Febre, fraqueza, astenia e emagrecimento, quase invariavelmente acompanham essés pacientes. Hepatosplenomegalia também é um achado faqüente: enquanto as imagens nodulares à tomografia ou ultra-sonografia podem sugerir granulomas ou abscessos.

Além disso, gânglios superficiais podem ocasionalmente fistulizar-se, eliminando secreção rica em elementos fúngicos, e os abdominais, especialmente perihilo hepático e peripancreático, podem vir a comprimir o ducto biliar e colédoco, induzindo a icterícia colestática e pancreatite aguda, respectivamente.

Também foi descrito

  1. o acometimento da medula óssea
  2. lesões osteolíticas, principalmente de ossos longos e costelas
  3. artrite fúngica

Mais raro, porém associado a quadros clínicos mais graves, é o envolvimento da mucosa intestinal, considerado secundário ao acometimento linfático-abdominal, provocando estase da drenagem linfática e migração retrógrada de fungos dos linfonodos para a mucosa intestinal. Clinicamente isso se manifesta como diarreias graves, que podem se tornar crónicas como síndromes disabsortivas, perda entérica de proteínas, desnutrição e imunodeficiência. Nesses casos, a ascite é manifestação comum e de difícil controle.

Laboratorialmente, nos pacientes com essa forma clínica, verificam-se

  • leucocitose
  • anemia
  • eosinofilia
  • hipergamaglobulinemia
  • hipoalbuminemia
  • alterações do perfil hepático
  • altos títulos de anticorpos específicos

Forma Crónica

Corresponde a 90% dos casos.

Nessa forma clínica, os pacientes, em geral com idade de 40 a 60 anos, apresentam-se com história prolongada (meses a anos) de tosse com ou sem expectoração, dispneia progressiva, fraqueza e emagrecimento, e, menos frequentemente, febre vespertina.

Outros achados importantes são as lesões de mucosa oral e laríngea. Nesses casos, os pacientes se queixam de dor e dificuldade à mastigação ou deglutição e as lesões visíveis à inspeção ou por via laringoscópica, têm aspecto ulcerado com base granulomatosa, denominadas estomatite moriforme quando de localização oral, ou, menos frequentemente, têm aspecto vegetativo, nodular ou infiltrativo.

As adenomegalias satélites podem eventualmente ser encontradas.

Radiologicamente, as manifestações pulmonares são em geral mais exuberantes que as queixas clínicas e revelam um padrão intersticial bilateral nas seguintes modalidades:

  1. micronodular ou miliar
  2. nodular ou alveolar
  3. infiltrativa ou intersticial
  4. fibrótica
  5. cavitária
  6. mista

Áreas de enfisema podem ser vistas em pacientes com longa evolução.
Não raro, pacientes podem apresentar envolvimento das adrenais, diagnosticada radiologicamente, pois a hipofunção adrenal leva a manifestações clínicas.

Doença de Addison é mais raramente observada.

O acometimento do sistema nervoso central também tem sido descrito com frequência crescente e as manifestações clínicas são variáveis, desde cefaléia, hipertensão intracraniana, convulsões e coma até síndromes localizatórias.

Do ponto de vista laboratorial, os casos mais graves se assemelham à forma aguda, com exceção da eosinofilia, mais rara, e dos títulos de anticorpos específicos, por vezes, mais baixos.

Mais recentemente, tem sido descrita a forma oportunista, que ocorre em pacientes portadores de imunodeficiências, principalmente nos infectados por HIV, mas também em pacientes transplantados, ou portadores de neoplasias hematológicas.

Apesar da maioria dos casos provavelmente representar reativação do fungo, a partir de focos quiescentes, a doença pode ser mais disseminada que o usualmente observado na forma crónica, e lembrar o acometimento das formas aguda e subaguda da doença.

Entretanto, em muitos casos, há, concomitantemente, envolvimento pulmonar com padrão intersticial sugestivo da forma crónica da doença. Além disso, verifica-se incidência maior de lesões cutâneas em relação às outras formas clínicas, sugestivas da disseminação hematogênica do fungo.

Da mesma forma que em outras micoses profundas endémicas, a paracoccidioidomicose se manifesta principalmente em fases mais tardias da infecção pelo HIV, quando há deterioração da resposta imune celular (inferior ou igual a 250 células T CD4+/mm3).

Muitos pacientes, mesmo após tratamento antifúngico eficaz, apresentam sequelas, decorrentes da fibrose, que sobrevêm ao intenso processo inflamatório causado pelo fungo. As principais sequelas descritas na literatura são: fibrose e enfísema pulmonares, estenose laríngea, microstomia, insuficiência adrenal e má absorção intestinal.

TRATAMENTO

A paracoccidioidomicose pode ser tratada com antifúngicos orais com sucesso. Há várias drogas disponíveis e novas opções terapêuticas têm surgido consistentemente.

As duas drogas mais antigas disponíveis são anfotericina B e sulfas.

Mais recentemente, a partir de meados de 1970, foram surgindo, em ordem cronológica, cetoconazol, itraconazol, fluconazol e voriconazol.

A associação sultametoxazol-trimetoprim também tem sido usada em larga escala, especialmente no Brasil, graças a seu baixo custo e ao fornecimento gratuito pelas redes oficiais de saúde.

Não há, até o momento definição de droga de escolha, nessa micose, em grande parte pela falta de estudos randomizados, cegos e comparativos entre as drogas disponíveis.
O tratamento é geralmente dividido em duas fases, ataque e manutenção. Isso se deve ao caráter crónico progressivo da doença, em que os fungos podem eventualmente se manterem viáveis por tempo prolongado em focos quiescentes, e porque a maioria das drogas só tem atividade fungistática.

1) A anfotericina B, hoje reservada para casos mais graves e disseminados, tem sido usada com frequência cada vez menor. Mesmo nos casos graves, alguns centros têm experimentado outras drogas [associação sulfametoxazol-trimetoprim (SMX-TMP)/itraconazol] em doses mais elevadas, com aparente sucesso.

É ainda a droga de escolha quando se trata de casos com risco de vida iminente ou quando há alterações do trato gastrointestinal, que impeçam a correia absorção por via oral. Recomenda-se a dose total de 1 a 2g, substituída a seguir por uma medicação por via oral até que sejam considerados os critérios de cura.

2) A sulfadiazina, uma sulfa de ação rápida, é usada na maioria dos casos na dose de 60 a 100 mg/kg/dia, até no máximo 6g/dia, dividida em quatro vezes.

3) Em muitos centros, a sulfadiazina tem sido substituída com comparável eficácia pela associação SMX-TMP (comprimidos de 400 e 80mg respectivamente), com a vantagem de melhor facilidade posológica, dois comprimidos duas a três vezes ao dia, de acordo com a gravidade do caso. Possui a vantagem de permitir a formulação parenteral, se necessário.

O tratamento de manutenção também pode ser feito com essa droga, um comprimido de 12/12h.

4) Em relação aos imidazólicos, cetoconazol pode ser usado na dose de 200 a 400mg/dia.

5) Atualmente, itraconazol tem sido mais usado, por ser mais potente in vitro, absorvido melhor e menos hepatotóxico. É administrado na dosagem de 100 a 200mg/dia, por 6 meses em média, dependendo da resposta clínica, após os quais alguns serviços recomendam terapêutica de manutenção com sulfas de ação lenta ou SMX-TMP.

Nos casos mais graves, recomenda-se usar doses de 300 a 400mg/dia (ou, em crianças com a forma disseminada, metade dessa dose).

6) A experiência clínica com fluconazol - melhor opção para o tratamento da neuroparacoccidioidomicose, pela sua alta concentração no SNC é bem menor, e estudos mostram menor atividade in vitro anti-P. brasiliensis, comparativamente ao itraconazol.

A pesquisa de novas drogas em micologia tem-se revelado uma área promissora.

Novas formulações de itraconazol (solução oral e para uso parenteral) devem ampliar as indicações dessa opção terapêutica.

Novos derivados triazólicos, entre os quais merece citação o voriconazol, por já ter sido utilizado em pelo menos um estudo de pacientes portadores de paracoccidioidomicose na dose de 400mg/dia por 6 meses, com resultados preliminares favoráveis, devem ser destacados como prováveis novas opções terapêuticas em prazo curto.

Dessa forma, esses aspectos favoráveis na terapêutica dessa micose, há necessidade de se definirem parâmetros padronizados e confiáveis que auxiliem melhor o momento da passagem do tratamento de ataque ao de manutenção, o de interrupção do tratamento, assegurando baixa probabilidade de recidivas e, se possível, a cura definitiva.

Vários testes sorológicos têm sido utilizados na monitoração da queda dos títulos de anticorpos específicos séricos dos pacientes durante o tratamento, porém com eficácia apenas razoável. Novas tecnologias, como dosagem de antígeno no soro ou urina de pacientes, assim como técnicas de biologia molecular certamente serão ferramentas úteis num futuro próximo. Não há, até o momento, profilaxia, ou vacinas disponíveis para essa micose.

PROGNÓSTICO

O prognóstico é geralmente favorável, pois a PCM está associada a alta morbidade, porém baixa mortalidade, exceto nas formas aguda e subaguda disseminada, felizmente rara, que pode atingir índices de mortalidade de até 10%. A diminuição da incidência de sequelas está provavelmente relacionada ao diagnóstico e instituição de terapêutica precoces.

Complicações
Neuroparacoccidioidomicose, caracterizada por comprometimento do parênquima e dos folhetos que revestem o SNC.

As formas pulmonares podem evoluir para insuficiência respiratória crônica.

Vigilância Epidemiológica

Por não dispor de instrumento de prevenção, essa doença não é objeto de vigilância epidemiológica rotineiramente. No Brasil, tem-se registro de Ý 50 casos de paracoccidioidomicose associados à AIDS, o que coloca essa infecção como mais um dos indicadores daquela Sd.

Notificação

Não é uma DNO.

Medidas de Controle

Não há medidas de controle disponíveis. Deve-se tratar os doentes precoce e corretamente, visando impedir a evolução da doença e suas complicações. Indica-se desinfecção concorrente dos exudatos, artigos contaminados e limpeza terminal.

MISODOR, 17 DE JULHO 2009

BIBLIOGRAFIA:

  1. ANTONIO CARLOS LOPES - TRATADO DE CLINICA MEDICA - Volume III, pp 4077-4080 - Editura ROCA 2006
  2. P. R. VADEMECUM ACHÊ 2008-2009

SAIR