A HIPERTROFIA CARDÍACA

SAIR

 

A hipertrofia cardíaca constitui um dos mais importantes marcadores de gravidade das doenças cardíacas e de morte súbita.

Em vista disso, os mecanismos celulares e sub-celulares responsáveis pelo crescimento da massa cardíaca em várias doenças, como a hipertensão arterial, têm despertado grande interesse, uma vez que este conhecimento poderá identificar alvos para desenvolvimento de drogas que possam modular o crescimento de cardiomiócitos.

Mecanismo adaptativo do coração, em resposta a um aumento de sua atividade ou de sobrecarga funcional, a hipertrofia cardíaca pode se dar em resposta a:

  1. Aumento de necessidade metabólica que impõe um aumento do débito cardíaco. Esta é a condição observada em resposta ao exercício físico ou condições de débito alto como as observadas na anemia e fístulas arteriovenosas
  2. Aumento de carga pressórica ou de volume, condição observada como resposta adaptativa a condições patológicas como a hipertensão arterial, estenose ou coartação de aorta, etc. (sobrecarga pressórica), ou lesões orovalvulares ou congênitas como a insuficiência aórtica, comunicação interatrial, etc. (sobrecarga de volume)
  3. Resultante de mecanismos intrínsecos de natureza genética, tais como as hipertrofias idiopáticas que podem ocorrer mesmo na ausência de sobrecargas

RESULTADO FINAL: aumento de massa cardíaca devido ao crescimento dos miócitos e/ou do estroma conjuntivo.

Miócitos

Com relação aos miócitos, o seu crescimento, na hipertrofia, pode se fazer de duas maneiras:

  • adição de sarcômeros em série permite que a célula aumente de comprimento, ocorrência principal nas hipertrofias excêntricas
  • adição de sarcômeros paralelo aumenta a secção transversa das células, ocorrência principal nas hipertrofias concêntricas.

Cumpre ressaltar que tal crescimento não é acompanhado de multiplicação de miócitos.

Estroma conjuntivo

Com relação ao papel do estroma conjuntivo, é importante lembrar que os miócitos, embora representem 75% do volume celular do miocárdio, o seu número é pequeno se comparado ao número de fibroblastos, já que estes contribuem com mais de 70% do número de células no coração.

A complacência da parede ventricular depende da quantidade, da distribuição e da composição do colágeno que forma o estroma conjuntivo. Considerando que as fibras colágenas de maior rigidez podem aumentar em determinados tipos de hipertrofia, essa condição pode provocar deficiência no processo de relaxamento do miocárdio, levando ao aparecimento da insuficiência diastólica.

Em outras hipertrofias, como a provocada pelo exercício, as características do estroma não se alteram e, conseqüentemente, não ocorre prejuízo funcional.

Quando relacionada a condições fisiopatológicas, como a hipertensão arterial, a hipertrofia cardíaca assume importância devido ao fato de que sua presença associa-se ao:

  1. aumento de risco de morbimortalidade
  2. ocorrência de morte súbita,
  3. arritmias ventriculares,
  4. isquemia miocárdica
  5. disfunção ventricular sistólica e diastólica.

Portanto, a presença de hipertrofia constitui-se em um importante fator de risco.

Com relação ao coração como um todo as hipertrofias podem ser consideradas, de modo genérico, como:

  1. concêntricas
  2. excêntricas.

Nas hipertrofias concêntricas ocorre aumento de massa ventricular decorrente de aumento da espessura da parede e redução dos diâmetros cavitários. Tal condição surge em decorrência de um aumento de resistência à ejeção ou à sobrecarga de pressão. Na hipertrofia concêntrica a redução dos diâmetros cavitários permite ao ventrículo desenvolver maior pressão.

Nas hipertrofias excêntricas ocorre um aumento de massa ventricular e da espessura da parede ventricular, mas com aumento dos diâmetros cavitários. Esta condição surge em decorrência de sobrecarga de volume.

Este fato pode ser compreendido considerando-se a Lei de Laplace (P = T/R). Nesse caso, a tensão ativa produzida pela maior massa ventricular é maior e, sendo menor o raio da cavidade, a pressão resultante torna-se maior. No caso da hipertrofia excêntrica, o ventrículo deverá adaptar-se a condições para lidar com maior volume de sangue. Neste caso, mantidas as condições de encurtamento da parede ventricular, a existência de um volume cavitário maior permitirá uma fração ejetada maior, embora o aumento de raio tenda a reduzir a capacidade de desenvolvimento de pressão.

Em portadores de hipertensão arterial ou de outras miocardiopatias, a presença de hipertrofia cardíaca constitui também importante fator de risco para morte súbita. Tendo em vista que a hipertrofia é condição associada a uma série de condições patológicas que afetam o aparelho cardiovascular, algumas delas com elevada prevalência na população, como a hipertensão arterial, tem havido, ao longo das duas últimas décadas, um grande interesse em se desvendar os mecanismos celulares e sub-celulares que, em última análise, controlam a expressão de genes que irão determinar aumento da massa cardíaca quando o coração é submetido à sobrecarga de trabalho.

FISIOPATOLOGIA DA HIPERTROFIA CARDÍACA

As células musculares cardíacas adultas crescem pela deposição de novos sarcômeros e demais constituintes citoplasmáticos, tendo em vista que são células que perderam, em sua quase totalidade, a capacidade de se multiplicar.

As hipertrofias, então, decorrem da sobrecarga de pressão e/ou volume.

O miocárdio interpreta essas sobrecargas de modo diferenciado, de modo que o resultado final nessas situações é bastante diferente, tanto em termos de mudanças na geometria ventricular quanto nas modificações bioquímicas produzidas nos componentes subcelulares, tais como as miofibrilas.

1) AUMENTO DE PÓS-CARGA

A sobrecarga pressórica (aumento da pós-carga) constitui um poderoso estímulo para a síntese protéica. Neste caso, o remodelamento ventricular segue um padrão concêntrico, onde o volume do miócito aumenta em conseqüência, principalmente, do aumento do diâmetro celular. Isso ocorre porque os novos sarcômeros são depositados em paralelo aos já existentes e, conseqüentemente, o raio de cada miofibrila irá aumentar. Em conseqüência, o diâmetro dos miócitos onde este processo irá ocorrer também irá aumentar.

Na vigência de aumento agudo da pressão arterial, como no caso da coartação experimental da aorta torácica em ratos, o aumento da síntese de proteínas contráteis, como a miosina, já pode ser detectado 3 a 4 horas após a imposição da sobrecarga.

De início, o aumento da síntese protéica é secundário à melhoria no processo translacional. Em um segundo momento, entretanto, aumenta a transcrição de genes para uma série de proteínas que irão caracterizar, do ponto de vista bioquímico, o miócito hipertrofiado.

2) AUMENTO DA PRÉ-CARGA

Nas hipertrofias secundárias à sobrecarga de volume, como ocorre na insuficiência mitral ou após infarto do miocárdio, a hipertrofia segue um padrão predominantemente excêntrico, isto é, o comprimento do miócito aumenta proporcionalmente mais do que o seu diâmetro, pois os novos sarcômeros são depositados em série com os preexistentes na miofibrila.

O aumento da pré-carga também constitui estímulo para a síntese protéica só que, neste caso, o processo é bem mais lento (ocorre ao longo de dias no rato).

Além disso, existem evidências experimentais de que o aumento do conteúdo protéico, pelo menos no início de desenvolvimento do processo hipertrófico, seja decorrente também de uma redução da proteólise.

Observa-se, desta maneira, a importância do balanceamento dos processos de proteossíntese e proteólise no conteúdo protéico total de uma célula.

Nas hipertrofias patológicas, isto é, naquelas que são secundárias a um desequilíbrio hemodinâmico (aumento da pré-carga e/ou da pós-carga), ocorre uma complexa reprogramação da expressão gênica nos miócitos

Dados experimentais e clínicos demonstram que existem duas grandes vias envolvidas no crescimento celular no coração:

  1. uma dependente do aumento intracelular de cálcio e calcineurina
  2. a ativação do sistema renina-angiotensina aldosterona próprio do coração.

Essa reprogramação inclui a re-expressão de um conjunto de gens que são mais prevalentes durante a vida intra-embrionária.
Essa é a razão pela qual o desequilíbrio hemodinâmico faz com que os miócitos passem a exibir um “padrão fetal” de composição protéica.
Neste padrão estão incluídos os genes que modificam a composição dos sarcômeros, destacando-se aqui o aumento da proporção da isoforma V3 da miosina em relação à isoforma V1; os genes que aumentam a eficiência do metabolismo energético e, finalmente, os genes que aumentam a expressão dos componentes do sistema renina-angiotensina próprio do coração, aí incluindo a enzima conversora de angiotensina (ECA), o angiotensinogênio e o receptor AT1

Dessa forma são criadas todas as condições para haver aumento da produção e da ação da angiotensina II nos miócitos e no interstício miocárdico. A reprogramação da expressão gênica parece ocorrer numa tentativa aparente de poupar substratos de alta energia e melhorar o desempenho mecânico do músculo ventricular frente à maior demanda de trabalho ao qual está submetido.

A ativação gênica, descrita acima, ocorre numa fase mais precoce das hipertrofias.

Em fases mais avançadas, em geral quando o miocárdio hipertrofiado começa a apresentar os primeiros sinais de queda no desempenho mecânico, isto é, nas fases iniciais de transição da fase de hipertrofia compensada para insuficiência cardíaca, começam a ocorrer alterações (para mais ou para menos) da expressão de certos genes codificadores de proteínas mais diretamente envolvidas na homeostase iônica dos miócitos.
Observa-se nestas condições uma expressão aumentada dos gens codificadores do fator atrial natriurético e do trocador Na+/Ca2+. Simultaneamente, diminui a expressão dos gens codificadores da ATP-ase do retículo sarcoplasmático e dos receptores β-1 adrenérgicos.

O estímulo inicial que desencadeia o processo de re-expressão gênica pode ser químico ou mecânico.

Muitos agentes químicos, como os agonistas β-adrenérgicos, o hormônio tireoideano, a angiotensina II, o TGF-β (fator de crescimento transformante β), o IGdF-1 (fator de crescimento similar à insulina) e a endotelina-1 são potentes estimulantes da síntese protéica no miocárdio e, portanto, são também indutores de hipertrofia.

Tem sido feito um grande esforço na tentativa de se encontrar o elo final pelo qual todos esses agentes poderiam interferir numa mesma direção na expressão gênica e induzir hipertrofia.

Durante algum tempo, o mais sério candidato a exercer esse papel foi a angiotensina II, uma vez que o bloqueio dos receptores AT1 era capaz de atenuar significativamente não só a hipertrofia produzida pela injeção de angiotensina II como também as hipertrofias secundárias à administração de qualquer um dos agentes citados acima.

Entretanto, o desenvolvimento de cepas de camundongos transgênicos desprovidos do receptor AT1 não confirmou essa hipótese porque esses animais ainda desenvolvem uma hipertrofia importante frente a vários tipos de agentes químicos e mesmo após sobrecarga hemodinâmica

Sistema Cálcio-Calcineurina

Mais recentemente, a calcioneurina tem sido considerada como um possível mediador final do crescimento hipertrófico, uma vez que camundongos transgênicos com expressão aumentada de calcioneurina desenvolvem rapidamente uma hipertrofia miocárdica de grande intensidade. A calcineurina possui efeito direto sobre a expressão de genes que induzem síntese protéica.

A calcineurina é um hormônio peptídico produzido no coração em resposta ao aumento do cálcio citosólico. Frente a um aumento da pós-carga, a homeostase circulatória só se mantém às custas de aumento de força de contração, o que pode ser obtido a partir do aumento do influxo de cálcio nas células durante o processo de ativação celular.

Isso é conseguido por meio do aumento da corrente dos íons Ca2+ em dois tipos de canais:

  • os canais de cálcio ativados por estiramento
  • os canais de cálcio do tipo L (ICa,L)

O estiramento, mesmo quando imposto em miócitos em cultura, aumenta os níveis de cálcio citosólico por abertura de canais da membrana, que têm sido denominados genericamente de canais de cálcio estiramento-dependente

Uma das características destes canais é que eles podem ser bloqueados de forma bastante seletiva pelo íon gadolínio.

Em presença de pós-carga aumentada também há aumento de duração do potencial de ação, o que irá prolongar o tempo de abertura dos canais de cálcio do tipo L.

Essas adaptações na fisiologia celular é que justificam a presença de contratilidade aumentada nas fases iniciais da hipertensão arterial, principalmente quando se analisa o desempenho do coração ou do miocárdio isolado in vitro.

O aumento dos níveis de cálcio citosólico durante a atividade, e mesmo na célula em repouso, parece ser responsável pela produção aumentada de calcineurina nas fases iniciais da hipertensão arterial.
Aumento da atividade da calcineurina também foi observado na cardiomiopatia hipertrófica, muito provavelmente pela remoção de um inibidor endógeno deste peptídio.

  • Por outro lado, animais transgênicos incapazes de produzir calcineurina não desenvolvem hipertrofia, mesmo quando submetidos a pós-cargas aumentadas.
  • Entretanto, a ciclosporina A, um inibidor específico da calcioneurina, não conseguiu inibir a hipertrofia miocárdica em vários modelos experimentais de sobrecarga cardíaca.

Parece, portanto, que a calcineurina seria um elemento essencial na cascata de desenvolvimento da hipertrofia, tanto secundária à imposição de uma sobrecarga externa (como ocorre na hipertensão arterial ou estenose aórtica) quando por defeitos internos ao miócito (como ocorre na cardiomiopatia hipertrófica no homem). Em resumo, a calcineurina parece ser um elo imprescindível no desenvolvimento de hipertrofia de diferentes etiologias.

Atuando de modo intácrino e/ou parácrino, a calcineurina agiria, em última análise, no núcleo, desreprimindo genes envolvidos no crescimento celular.

Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

A angiotensina II, por sua vez, ativa as vias da MAP-quinase e JAKSTAT quinase em cadiomiócitos. Além disso, possui efeito direto e indireto (via aumento da produção de aldosterona) no crescimento da matriz extracelular no coração.

O coração possui um SRAA bastante importante, ocorrendo síntese de angiotensina II tanto em miócitos, como em fibroblastos e miofibroblastos.

O estiramento, por si só, é capaz de aumentar a liberação de angiotensina II pré-formada no coração, que é armazenada em grânulos citoplasmáticos. Este peptídio, atuando via receptores AT1, ativa a via intracelular da MAP-(mitogen-activated protein) quinase que, por sua vez, constitui um poderoso sistema de ativação da síntese protéica em cardiomiócitos, por meio da desrepressão de genes envolvidos na formação de vários fatores de transcrição de proteínas.

Mas, mais importante, é que o estiramento, atuando via citoesqueleto, ativa outro sistema de quinases, denominado de JAK-STAT (Janus Kinase-Signal-Transducer and Activator of Transcription) que atua diretamente no núcleo, aumentando a síntese intracelular de angiotensina II.

Como se vê, o estiramento aumenta a produção de angiotensina II por um processo de retroalimentação positiva.

Após estas considerações, fica mais fácil entender por que a inibição do SRAA é tão eficiente na reversão da hipertrofia cardíaca, mesmo quando são utilizadas doses que produzem pouca redução da póscarga ou redução da pressão arterial.

Olhados em seu conjunto, os dados disponíveis mostram que a hipertrofia miocárdica é produzida por alterações específicas na expressão de vários gens. Os tipos de gens e a intensidade da expressão de cada um deles podem variar não só com a natureza do estímulo indutor da hipertrofia como também em decorrência do curso temporal do processo.

Dessa forma, diferentes fenótipos, tanto morfológicos como funcionais, podem ser encontrados em diferentes fases de evolução do crescimento hipertrófico. Essa é a razão pela qual, em determinado momento, encontra-se o miocárdio hipertrofiado com desempenho sistólico normal ou até aumentado.

Em outros momentos esse desempenho encontra-se deprimido. Os dados disponíveis até aqui parecem indicar não existir uma única via final comum que determinaria a reprogramação na expressão gênica. Os dados experimentais sugerem que esse controle seja feito por vias paralelas, muitas vezes redundantes.

Esse conceito é importante porque mostra que a atenuação do crescimento hipertrófico ou sua reversão podem ser feitas sob diversas maneiras.

Assim, o controle da hipertrofia pode ser feito, inicialmente, pela redução da sobrecarga hemodinâmica (pressórica ou volumétrica) ou com drogas que interfiram em todo o aparato químico/hormonal que potencia o processo hipertrófico frente a uma sobrecarga mecânica.

Assim, quando é usado um estímulo fisiologicamente relevante, como a diminuição da sobrecarga pressórica, a reversão da hipertrofia pode ser potenciada com o uso de:

  • bloqueadores do sistema renina-angiotensina (bloqueadores da ECA e antagonistas AT1),
  • bloqueadores da calcioneurina ou do sistema adrenérgico,
  • bloqueadores da produção da proteína Gsq
  • bloqueio da proteína-quinase/c-Jun.

Seriam, portanto, cinco sistemas que atuariam em paralelo, às vezes sinergisticamente, no controle da expressão de gens que codificam proteínas que conferem propriedades anatômicas e funcionais específicas para o miocárdio hipertrofiado.

A transdução entre o estímulo mecânico (aumento do estresse de parede) e o desencadeamento do processo hipertrófico é ainda pouco conhecida. Aparentemente as proteínas que ocupam o espaço extracelular e as que compõem o citoesqueleto ocupam um papel central neste processo. O estresse imposto à matriz extracelular e ao citoesqueleto nas sobrecargas de pressão ou volume é capaz de ativar canais iônicos sensíveis à deformação (stretch-operated ion channels).

Um desses canais, que produz uma corrente de entrada de Ca2+ e Na+ nas células, parece ser capaz de estimular a síntese protéica e induzir hipertrofia em culturas de miócitos cardíacos.

Os dados obtidos com o uso de inibidores dos canais iônicos operados pelo estiramento (Gd3+) em miócitos em cultura não confirmaram um papel central desses canais na transdução entre sinais mecânicos e hipertrofia miocárdica

O mesmo pode ser dito em relação à possível alcalinização intracelular, pela inibição do trocador Na+/H+, no desenvolvimento da hipertrofia.

A multiplicidade de fatores que pode contribuir para aumentar a massa cardíaca indica que o crescimento celular no coração pode ser atingido por múltiplas vias paralelas, ou seja, existe redundância bastante elevada neste sistema.

Como vimos, os dados até aqui sugerem um papel central para a calcineurina e angiotensina II na regulação das vias intracelulares que desencadeiam o processo de crescimento dos cardiomiócitos. Estas duas vias principais, entretanto, podem ser moduladas por uma série de vias em paralelo. Citaremos algumas delas em seguida.

Catecolaminas

Tanto a estimulação crônica de receptores alfa-1 como beta determina crescimento da massa cardíaca. A estimulação alfa-1, com baixas doses de noradrenalina, aumenta a massa cardíaca independente de aumento da pressão arterial. Estudos experimentais mostram que o tratamento crônico de ratos com isoproterenol, que tem maior seletividade por receptores beta, determina rápido crescimento da massa cardíaca concomitante com diminuição da pressão arterial.

A hipertrofia ocorre pela ativação da proteína Gq a qual é capaz de ativar a MAP-quinase. O coração submetido à hiperestimulação adrenérgica desenvolve não só hipertrofia, mas progride de modo rápido para a insuficiência. O estímulo adrenérgico determina grande aumento do consumo de O2, ocorrendo múltiplas regiões de necrose focal (notadamente no subendocárdio) e grande aumento de fibrose, quadro que poderia ser mais bem caracterizado como miocardiopatia adrenérgica.

Esse tipo de hipertrofia também pode ser encontrado no feocromocitoma, com o uso crônico de altas doses de agonistas adrenérgicos beta-2 e talvez no uso crônico de simpatomiméticos indiretos, como a cocaína.

Endotelina

A produção de endotelina é estimulada pela ação de angiotensina II atuando em receptores AT1 das células endoteliais.
Como tais células também podem sintetizar angiotensina 2 (visto possuírem SRAA bastante ativo), a endotelina é outro peptídio que pode ser produzido do coração mediante estímulo parácrino ou autácrino da angiotensina II.

A endotelina tem ação muito complexa no miocárdio, pois pode estimular tanto a hipertrofia do músculo liso vascular como dos miócitos. Em ambas as situações a ação se dá por intermédio da via da MAP-quinase. Nos miócitos a endotelina pode ainda aumentar os níveis intracelulares de Ca, ativando o funcionando do trocador Na+-Ca2+ no modo reverso.

Como vimos, o aumento dos níveis citosólicos de cálcio constitui poderoso estímulo ao crescimento celular mediante aumento da produção de calcineurina.

Fatores de crescimento

Existe uma série de fatores capaz de induzir hipertrofia cardíaca, independente de qualquer fator hemodinâmico. Tais substâncias recebem a denominação genérica de fatores de crescimento cardíaco.

Os efeitos destas substâncias podem ser melhor analisados em cardiomiócitos em cultura ou ainda quando o coração é transplantado para um local desconectado da circulação sistêmica (câmara anterior do olho, por exemplo). Os fatores de crescimento, entre os quais se incluem a insulina, o IGF1 (insulinlike growth factor-1), TGF-â, PGDF (fator de crescimento derivado de plaqueta), atuam em receptores específicos de membrana e ativam cascatas intracelulares acopladas à fosfoquinase-C e à via da MAP-kinase.

Isoladamente têm pequeno potenciail para determinar hipertrofia cardíaca, mas funcionam como agentes paralelos dos sistemas mais poderosos que ajustam a massa miocárdica às necessidades de trabalho das câmaras cardíacas.

Os dados sumarizados aqui demonstram:

  • a complexidade bioquímica dos processos que levam ao crescimento da massa cardíaca
  • que o coração hipertrofiado não é apenas um coração maior, isto é, com miócitos de maior tamanho, mas um coração que sofreu profundas modificações em sua estrutura e, conseqüentemente, em seus mecanismos de funcionamento.
  • as alterações da eletrogênese celular, com aumento de duração do potencial de ação (hoje referenciado como remodelamento eletrofisiológico),
  • as alterações da matriz extracelular (que determinam aumento progressivo de rigidez da câmara)
  • alterações bioquímicas específicas nos miócitos:
        • reativação de expressão de um padrão fetal proteínas,
        • alterações da homeostase do cálcio
        • modificações da relação do volume mitocondrial em relação ao volume celular
  • a angiotensina II parece exercer papel central tanto no que se refere às alterações do componente miocitário como também nas da matriz,
  • a importância dos inibidores do SRAA para a terapêutica de situações onde a hipertrofia está presente
  • os outros elos da cadeia bioquímica que levam à hipertrofia (calcineurina, MAPquinase, sistema JAK-STAT etc), há necessidade de conhecimentos mais profundos para que possam ser transformados em alvos terapêuticos eficazes

CARACTERÍSTICAS ELETROFISIOLÓGICAS DO MIOCÁRDIO HIPERTROFIADO

O potencial de ação (PA) cardíaco pode ser esquematicamente dividido em duas fases.

A fase inicial (fase 0) totalmente dependente da passagem de Na+ através de canais específicos para o meio intracelular, migração iônica esta que se faz favoravelmente a um enorme gradiente eletroquímico.

Essa fase é responsável tanto pela inversão da polaridade da membrana durante a excitação celular como pela propagação da onda excitatória para as células vizinhas.

Estudos feitos em diversos modelos experimentais e no miocárdio humano hipertrofiados não têm encontrado alterações significativas na fase 0 do PA cardíaco, de modo que o limiar de excitabilidade e os parâmetros de propagação do PA permanecem estáveis, mesmo em graus avançados de hipertrofia.

Um quadro totalmente diferente ocorre em relação à repolarização ventricular e, conseqüentemente, em relação à duração do PA.

O curso temporal da repolarização em miócitos cardíacos depende de um fino balanço entre correntes de entrada ou despolarizantes e as correntes de saída ou repolarizantes.

As principais correntes de entrada fluem através dos canais de Ca do tipo L (ICa,L), dos canais de Na de inativação lenta (INa/janela) e do trocador Na/Ca (INa/Ca) que, no seu modo invertido de operação, promove a entrada de 3 íons Na+ em troca da extrusão de um íon Ca2+.

As correntes de saída fluem através dos diferentes tipos de canais de K:

  1. canal de potássio de corrente transiente (Ito),
  2. retificador retardado (IK),
  3. retificador anômalo (IK1),
  4. pequenas correntes que podem ocorrer em função da abertura de canais de Cl (ICl) ou da Na-K/ATPase que produz entrada de 3 íons Na+ em contrapartida à extrusão celular de 2 íons K+.

Um dos achados mais consistentes em praticamente todas as hipertrofias estudadas até aqui consiste no prolongamento da duração do PA. Esse prolongamento parece ser mais importante, e mais precoce, nos modelos que produzem hipertrofias concêntricas, isto é, quando o miocárdio é submetido a aumento do estresse sistólico

A grosso modo, o aumento de duração do PA poderia ser produzido por um aumento das correntes de entrada e/ou diminuição ou retardo nas correntes de saída.

Dada a multiplicidade de canais iônicos envolvidos no processo de repolarização, não se conseguiu, até aqui, definir um mecanismo específico que seria responsável pelo prolongamento de duração do potencial de ação em todos os modelos de hipertrofia cardíaca.

Em termos relativos, a corrente lenta de cálcio através de canais do tipo L (ICa,L) é a principal corrente de entrada durante o platô do PA.

Essa redução relativa da corrente da ICa,L poderia contribuir para reduzir a eficiência contrátil nas grandes hipertrofias, principalmente pelo fato de que a corrente veiculada através de canais do tipo L possui um papel muito importante na liberação do cálcio armazenado no retículo sarcoplasmático.

O aumento de uma corrente de entrada pela inversão do sentido de operação do trocador Na/Ca parece contribuir mais para o aumento de duração do potencial de ação em fases mais avançadas de hipertrofia, notadamente em situações em que a insuficiência cardíaca já é manifesta, até porque, nessas condições, encontra-se aumentada a expressão e síntese do trocador.

É importante ressaltar que a contribuição do trocador Na/Ca na configuração do PA é mais importante no miocárdio humano do que em outras espécies, como o rato, por exemplo.

O modo reverso de funcionamento do trocador parece estar mais diretamente envolvido nos prolongamentos acentuados de duração do potencial de ação nas miocardiopatias dilatadas, fato este que parece estar ligado ao maior aparecimento de oscilações no início da fase 3 de repolarização do PA no músculo ventricular e em fibras de Purkinje.

Essas oscilações na repolarização (early afterdepolarizations) tendem a gerar extra-sístoles precoces (coincidentes com a onda T) e seriam responsáveis pelo aparecimento de algumas arritmias ventriculares graves em tais pacientes.

A maior parte do aumento de duração do PA no miocárdio hipertrofiado parece se dever, portanto, a uma redução ou retardo nas correntes de saída. Em alguns animais (rato, coelho, gato, cão e homem) onde Ito é mais importante para o processo de repolarização, tem-se encontrado uma redução sistemática desta corrente em diversos modelos de hipertrofia.

Logo, a redução de Ito pode ser considerada como implicada no aumento de duração do PA em miócitos hipertrofiados.

Retículo sarcoplasmático

O retículo sarcoplasmático (RS) constitui uma organela com papel essencial no acoplamento excitação/contração no miocárdio.

A concentração de Ca2+ no interior do RS é da mesma ordem de grandeza daquela observada no meio extracelular (1-2 mM), indicando que existe um enorme gradiente de concentração deste íon através da membrana desta organela.

O RS tem papel fundamental tanto na liberação quanto na recaptura de Ca2+ que irá ativar as proteínas contráteis.

EFEITOS SOBRE A ELETROCARDIOGRAMA

 1) HIPERTROFIA ATRIAL

Como a onda P representa a contração de ambas as aurículas, procuramos examinar a onda P em busca de sinais de hipertrofia auricular.

A derivação V 1 situa-se diretamente sobre as aurículas, de modo que a onda P em V 1 é a nossa melhor fonte de informação sobre o aumento auricular,

Na hipertrofia auricular, a onda P é difásica (tanto positiva quanto negativa).

Se a componente inicial da onda P difásica (em V 1), for maior, trata-se de Hipertrofia Auricular Direita. Se a parte terminal da onda P difásica em V 1 for grande e larga, trata-se de Hipertrofia Auricular Esquerda.

 

    

2) HIPERTROFIA VENTRICULAR

No complexo QRS em V 1, a onda S é, normalmente, maiorr do que a onda R.

O eletrodio em V 1 é positivo. A despolarização ventricular se desloca para baixo em direção ao lado esquerdo mais espesso é de localização posterior.

Como a despolarização ventricular se AFASTA do eletródio de V 1 (positivo), o QRS em V1 é geralmente negativo - a despolarização que se afasta do eletródio positivo se registra negativamente.

Entretanto, na Hipertrofia Ventricular Direita há uma onda R grande em V 1. A parede do ventrículo direito é muito espessa, de modo que há maior despolarização (positiva), e mais vetores, em direção ao eletródio V 1 (positivo). É de esperar, portanto, que o QRS na derivação V1 seja mais positivo (para cima) que de costume.

   

A onda R grande de V 1 se toma progressivamente menor em V 2, V 3, V 4 etc. o aumento do ventrículo direito junta mais vetores em direção ao lado direito, de modo que há muitas vezes, também, desvio de eixo, do vetor védio de QRS) para a direita.

Sobrecarga ventricular direita (SVD)

  1. Componente R do QRS de V1 e V2 de voltagem maior que o máximo para a idade (maior do que 7mm em V1 no adulto).
  2. S profundas em V5 e V6, com complexos padrão RS ou rS.
  3. Pequena onda q, seguida de R (qR) ou Rs (qRs) em V1 ou V1 e V2.
  4. Aumento discreto duração do QRS em derivações direitas, por aumento da deflexão intrinsecóide (50ms).
  5. Padrão trifásico (rsR’), com onda R' proeminente nas precordiais direitas.
  6. Ausência do aumento progressivo da voltagem do r de V1 a V3.
  7. Ondas T positivas em V1 entre os 3 dias de vida e os 6 anos de idade.
  8. Eixo elétrico médio de QRS no plano frontal à direita de +110º, no adulto.
  9. Sinais indiretos para SVD
    1. Ondas P pulmonale - apiculadas e/ou acima 2,5mm de voltagem em DII, DIII e aVF;
    2. Eixo elétrico médio de P à direita de + 65º

Na Hipertrofia Ventricular Esquerda, a parede do ventrículo esquerdo é muito espessa, produzindo grandes deflexões QRS (derivações precordiais).

Normalmente, a onda S na derivação V1 é profunda. Em caso de Hipertrofia Ventricular Esquerda, a despolarização, que caminha para baixo e para a esquerda do paciente, se afasta do eletródio positivo em V1. Portanto, a onda S será ainda mais profunda em V1. Pode haver Desvio do Eixo para a Esquerda, pois o Vetor Médio do QRS se desloca para a esquerda.

Na Hipertrofia Ventricular Esquerda há S grande em V 1 e R grande em V 5. A derivação V5 se localiza sobre a sede do Ventrículo Esquerdo, de modo que a despolarização aumentada se dirige para o eletródio da derivação V5 quando há HVE.

Isto resulta em mais despolarização (positiva) que se dirige para o eletródio (positivo) de V5. Conseqüentemente, o QRS na derivação V5 deve ser predominantemente positivo, produzindo onda R muito alta nesta derivação.

Sobrecarga ventricular esquerda (SVE)

  1. Presença de critérios de amplitude ou voltagem para SVE:

    Recomendados índices de Sokolow Lyon e de Cornell.
    1. Índice de Sokolov-Lyon: onda S de V1 + onda R de V5 ou V6 >35mm;

      Se a profundidade (em mm) de S em V 1 e a altura de R em V 5, somadas, forem maiores que 35mm, há Hipertrofia Ventricular Esquerda. NOTA:
      Esta soma de S em Vi com R em V5 deve ser feita de rotina em todo ECG (às vezes, basta uma simples observação).


    2. Índice de Cornell: onda R de aVL + onda S de V3 maior do que 28 mm em homens e 20 mm em mulheres.

  2. Aumento discreto na duração do complexo QRS às custas de maior tempo de aparecimento do ápice do R nas derivações que observam o Ventrículo esquerdo. Deflexão intrinsecóide ou tempo de ativação ventricular (TAV) 50ms.
  3. Alterações de repolarização ventricular nas derivações que observam o Ventrículo esquerdo (D1, V5 e V6):
    1. Onda T achatada (valor na fase precoce);
    2. Padrão tipo strain: infradesnivelamento do segmento ST de convexidade superior e T negativa assimétrica.
  4. Critério indireto de SVE: presença de onda P com componente negativo (final lento e profundo) na derivação V1 (critério de Morris): profundidade x duração mm x segundo 0,03 mm/s. (indica sobrecarga de ATRIO ESQUERDO.)

Observe que, em sua maioria, as informações relativas à hipertrofia das cavidades cardíacas se obtêm em V1.

 

 

BIBLIOGRAFIA

  1. José Geraldo Mill, Dalton Valentim Vassallo - Hipertrofia cardíaca - Rev Bras Hipertens vol 8(1): janeiro/março de 2001 pp. 63-75
  2. HIPERTROFIA CARDÍACA: Mecanismos Bioquímicos: José Geraldo Mill, Enildo Broetto Pimentel, Diana Meyerfreund Lemos, Cláudia Mendes Leite - Departamento de Ciências Fisiológicas, Centro Biomédico, Universidade Federal do Espírito Santo, Vitória, ES
  3. Dale Dubin, M. D. INTERPRETAÇÃO RÁPIDA DO ECG - EDITORA DE PUBLICAÇÕES CIENTÍFiCAS LTDA. Rua das Américas, 1155