HIPERTIREOIDISMO E TIREOTOXICOSE



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CONCEITOS DE FISIOLOGIA DA TIREÓIDE

 

A função da glândula tireóide é concentrar o iodo circulante para liberá-lo aos tecidos periféricos na forma de hormônios tireóideos (HT).

Cerca de 65% do peso molecular da L-tiroxina (tetraiodotironina, T4) e 58% da L-triiodotironina (T3) são devidos ao iodo.

A quantidade de iodo disponível no meio ambiente é essencial para a formação dos HT.

 

DEFICIÊNCIA: Apesar de mecanismos adaptativos não fisiológicos contribuírem para a manutenção da síntese hormonal, a deficiência grave de iodo pode resultar em:

  1. retardo mental
  2. bócio
  3. hipotireoidismo.

EXCESSO: O excesso aumenta a incidência do hipertireoidismo induzido pelo iodo, doença tireóidea autoimune e, talvez, câncer tireóideo.

O iodo distribui-se, irregularmente, no meio ambiente:

  • nos oceanos, por exemplo, é cerca de 5 μg/L.
  • no solo terrestre, a glaciação, erosão e enchentes contribuíram para a redução deste nível.

Seu consumo diário recomendado é:

  • 150 μg para adultos
  • 90μg para criança
  • 200μg para as gestantes

Estas doses, intencionalmente generosas evitam a variação na eficiência da utilização individual e na disponibilidade dietética da comunidade.

Todo iodo que ingressa no organismo tem origem na alimentação, sendo:

  • reduzido a iodeto no intestino delgado,
  • totalmente absorvido.

Aminoácidos halogenados, inclusive as iodotirosinas (MIT e DIT), T4 e T3, são transportados intactos através da parede intestinal.

Os contrastes iodados radiográficos são também absorvidos, praticamente, sem desalogenação.

A concentração do iodeto inorgânico no sangue é, em geral, inferior a 1 μg/dL.

O iodeto absorvido:

  1. tem um volume de distribuição igual a cerca de 38% do peso corpóreo (em quilogramas).
  2. meiavida no sangue é de apenas 8h,
  3. é removido constantemente pêlos rins, de forma passiva
  4. é removido ativamente, pela tireóide.

A glândula tem habilidade de concentrálo em níveis entre 20 e 40 vezes superiores ao circulante, em situação normal. Isto, devido ao mecanismo de transporte ativo de iodeto pelas células tireóideas.

A depuração sérica tireóidea de iodeto é de 10 a 5 mL/min
A depuração renal é cerca de 40mL/min e não é influenciada pelo aporte dietético de iodo
Não há excreção fecal substancial deste halogênio
A excreção urinária de iodeto é igual à entrada de iodo
O aporte pode ser avaliado pela medida de sua excreção urinária diária

Em situação basal, pequena fração do iodeto inorgânico circulante (1 a 2%) pode ser excretada pelo suor e ar expirado.

Na sudorese grave atinge cerca de 10% .

O iodeto é, igualmente, removido e secretado pelas glândulas salivares e estômago, mas é reabsorvido no intestino delgado sem perda significante.

O leite materno inclui grandes quantidades de iodeto fonte virtual de todo o iodo do recém-nascido.

 

 

 

 

 

 

 

 

DINAMICA:

  • absorção pelo intestino delgado,
  • transporte pelo sangue à tireóide onde é concentrado, oxidado e incorporado à tireoglobulina (TG) para formar monoiodotirosina (MIT) e diiodotirosina (DIT) e, posteriormente, T4 e T3.

Depois de período de armazenamento no colóide, a TG é reabsorvida. cadeias peptídicas são rompidas e os HT são secretados na circulação, onde proteínas específicas os conduzem aos tecidos-alvo.

Alguns passos da síntese e liberação dos HT abrangem aspectos fisiopatológicos relevantes:

  1. porte tireóideo de iodeto
  2. oxidação e incorporação do iodeto às tirosinas, envolvendo a tireoperoxidase (TPO)
  3. H2O2 e geração de H2O2
  4. síntese da TG, cuja iodação dá origem aos mazenamento dos HT no colóide
  5. hidrólise da TG e produção de T4 e T3
  6. desalogenação da MIT e DIT e reciclagem intratireóidea do iodeto

 

Fase 1: Transporte Tireóideo de Iodeto

O primeiro passo e fator limitante do ritmo da biossintese dos HT: o transporte do iodeto através da membrana celular processo ativo, ou seja:

  1. dependente de energia,
  2. saturável,
  3. requer metabolismo oxidativo
  4. está sujeito ao nivel intracelular de potássio do tireócito

O gradiente de concentração tireóide/soro (T/S) é de 20 a 50.

Este gradiente aumenta quando estimulado por:

  1. dieta com baixo teor de iodo
  2. hormônio estimulante da tireóide (TSH),
  3. imunoglobulinas estimuladoras de tireóide
  4. drogas que interferem na eficiência da sintese glandular

A tireóide pode concentrar outros íons de tamanho, forma e carga similares, como o perclorato. nitrito, tiocianato e tecnécio, mas não o fluoreto.

Principais aspectos envolvidos na formação dos hormònios tireóideos. O TSH é o principal regulador do crescimento e função do tireócito. Consiste de uma subunidade alfa e uma subunidade beta e estimula o receptor de TSH. Isto resulta em ativação do passo PKA-AMP cíclico. Níveis elevados de TSH também ativam o passo PLC.

Podem servir como substratos e, portanto, atuar como inibidores competitivos ao sistema de transporte.

Existe uma glicoproteína responsável pelo transporte de denominada simportador de sódio/iodeto.

Ela reside na membrana basolateral da célula folicular.

Contêm 643 aminoácidos e é codificada por gene localizado no cromossomo 19p13,2312 denominado oficialmente de SLC5A5 (solute carrier family 5 [sodium iodide symporter], member 5) ou NIS.

O NIS:

  1. co-transporta um íon iodeto e dois íons sódio contra seus respectivos gradientes eletroquímicos.
  2. Parece apresentar alguma homologia com a TG, TPO e várias proteínas bacterianas e virais. Este aspecto é consonante com a atribuição da infecção como fator desencadeador de doença autoimune.
Mutações que afetam o gene NIS provocam:
  1. defeito no transporte do iodeto
  2. aparecimento de bócio em seres humanos.

São critérios diagnósticos para o defeito:

  1. bócio com hipotireoidismo evidente ou compensado,
  2. pouca ou nenhuma captação de radioiodo
  3. ausência de concentração de iodeto pelas glândulas salivares e mucosa gástrica.

Relatos de mutações específicas têm sido constantemente registrados na literatura.


A expressão do NIS está aumentada:

  • na doença de Basedow-Graves,
  • em nódulos tireóideos autónomos funcionantes
  • no bócio multinodular tóxico

É normal na tireoidíte autoimune.

A expressão do NIS está reduzida em:

  1. nódulos tireóideos "frios"
  2. câncer tireóideo,

Esta é, provável, a explicação para a baixa captação de iodo encontrada em nódulos "frios" e em lesões diferenciadas da tireóide.

A tireóide não é o único tecido capaz de transportar iodeto

Outros tecidos, que também expressam o NIS, exibem essa qualidade:

  1. as glândulas salivares
  2. mucosa gástrica
  3. glandulas mamarias,
  4. plexo coróide
  5. ovários
  6. pele
  7. placenta

Apesar do sabido papel funcional do NIS na glândula mamara. em período de lactação, sua finalidade não é bem conhecida nos demais tecidos extratireóideos.

PENDRINA: Tem sido proposto que, após o transporte ativo pela membrana basolateral do tireócito, o iodeto é conduzido através da membrana apical para o lúmen folicular, pela pendrina.

Produto do gene SLC26A4 (solute carrierfamily 26, member 4; símbolos prévios DFNB4, PDS), esta glicoproteína com 780 aminoácidos, é outro carreador de cloreto/iodeto. Provavelmente, colaboram para o efluxo apical de iodeto canais iônicos não específicos e outros supostos transportadores proteicos passivos.

Além dos tireócitos, a pendrina se manifesta no:

  1. epitélio não sensorial do ouvido interno, provavelmente, atua como transportador de cloreto, mas não está bem definido como as alterações na movimentação de cloreto causam defeitos estruturais no ouvido interno e surdez
  2. ductos coletores corticais renais aonde participa in vivo da secreção de bicarbonato, mas alterações na pendrina não interferem, de forma importante, na função renal
  3. trofoblastos placentários
  4. endométrio uterino

SINDROME DE PENDRED: Foram identificadas várias dezenas de mutações no gene PDS causadoras da síndrome de Pendred, que se caracteriza por:

  1. surdez congénita neurossensorial, os afetados exibindo malformação coclear, conhecida como deformidade de Mondini.
  2. bócio,
  3. teste do perclorato positivo
  4. hipotireoidismo em cerca de 50% dos casos.

As mutações específicas parecem determinar a gravidade e o tipo de expressão fenotípica do distúrbio.

Na tireóide, a maioria delas resulta em síntese de moléculas de pendrina que permanecem retidas no retículo endoplasmático rugoso, ao invés de posicionar-se, normalmente, na membrana plasmática apical das células, conforme demonstrado.

Foi registrado que o conteúdo de pendrina:

  1. está aumentado em adenomas tóxicos funcionantes
  2. Pouco alterado em adenomas foliculares hipofuncionantes
  3. reduzido, em cerca de 30%, em carcinomas papilíferos

Estes dados indicam que, nas lesões benignas hipofuncionantes ou nos tumores malignos, o teor de pendrina do tecido tireóideo não está associado à atividade funcional da glândula no que diz respeito ao acúmulo e utilização de iodo.

Fase 2: Tireoperoxidase

Após sua captação, o iodeto é oxidado em iodo orgânico e ligado aos resíduos tirosil da matriz proteica TG.

Estas etapas da síntese hormonal são dependentes da:

  1. atividade da enzima-chave TPO
  2. geração do agente oxidante H2O
  3. disponibilidade de substratos (iodeto e TG)
  4. organização espacial adequada destes componentes

A TPO é hemoproteína ligada à membrana apical da célula folicular, ativa somente na presença de agua .

Apresenta dois locais reativos adjacentes:

  1. um para a tirosina
  2. outro para o iodeto

Os dois são oxidados.

O iodeto dá origem a um intermediário ativo ainda indeterminado [radical livre iodofenol ou íon iodínio (I+)], que se une, covalentemente, à tirosina formando iodotirosinas (MIT e DIT). A TPO catalisa também a conjugação destas últimas para a formação de T3 e T4.

O gene da TPO humana está localizado no cromossomo 2p24p2540 e codifica para proteína com 933 aminoácidos.

Esta exibe cinco locais potenciais de glicosilação, duas pontes de dissulfeto, criando uma alça e três locais de ligação heme

A expressão dos genes da TPO, NIS, TG e do TSHR (receptor de TSH) é regulada por fatores tireóideos específicos de transcrição. Estes englobam:

A TPO é sintetizada nos polissomos e transportada ao complexo de Golgi, onde é glicosilada e embalada em vesículas exocitóticas, juntamente com aTG. Estas vesículas migram e fundem-se à membrana apical, por intermédio de processo estimulado pelo TSH; a TPO localiza-se, então, nos microvilos.

A atividade da TPO restringe-se à membrana apical, mas a maior parte do total de TPO tireóidea é intracelular, permanecendo retida no retículo endoplasmático e membrana perinuclear.

O processo de glicosilação, que adiciona unidades de carboidratos complexos à TPO membranosa, durante seu trajeto à superfície apical, é essencial para a atividade enzimática. Mutações afetando o gene da TPO comprometem a incorporação de iodeto à TG.

Fase 3: Suprimento de Água Oxigenada

Papeis da agua oxigenada:

  1. atividade biológica para TPO
  2. in vivo parece ser fator limitante da ação enzimática

FORMAÇÂO DE PERÓXIDO: duas flavoproteínas membranosas que agem transferindo elétrons da nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) ao oxigénio molecular.

O processo requer a presença de cálcio.

O papel da DUOX 1 e DUOX 2:

Um sistema duplo regulado pêlos genes DUOXl (dual oxidase 1) e DUOX2 (dual oxidase 2), colocalizados no cromossomo 15ql5.3-q21, são codificadores para duas glicoproteínas semelhantes (DUOX1 e DUOX2).

Encontram-se, predominantemente, no pólo apical dos tireócitos humanos normais (estão expressas em menor grau em bócio multinodular, tecido tireóideo hiperfuncionante e células não tireóideas); sua expressão é próxima ao normal em adenomas hipofuncionantes. A formação de H2O2 é estimulada pelo TSH.

Mutações inativadoras do gene DUOX2, responsáveis por defeitos na produção de H2O2, podem comprometer a incorporação do iodeto.

Fase 4: Síntese da Tireoglobulina

A célula tireóidea sintetiza a TG, que é secretada no lúmen folicular por exocitose, onde se torna o substrato para várias reações complexas catalisadas pela TPO, requerendo iodeto e H2O2.

Constitui cerca de 75% do conteúdo proteico da tireóide.

A glândula contém, normalmente, 50 a 100 mg de TG por grama de tecido.

  • glicoproteína com 660 kDa (quilodáltons)
  • duas subunidades idênticas ligadas não covalentemente
  • contém cerca de 10% de carboidrato

A glicosilação da TG tem início no RE onde ocorre também a combinação de subunidades para formar dímeros (maturação das cadeias peptídicas) controlado por proteínas acompanhantes cruciais para manutenção da forma espacial da proteína nativa (corretamente dobrada)

Quando as moléculas de TG exibem maturação defeituosa e/ou glicosilação incorreta, mantêm-se ligadas àquelas proteínas acompanhantes e acumulam-se no RE.

A glicosilação se completa no aparelho de Golgi; a síntese da TG evolui até a formação das vesículas exocitóticas, que se unem à membrana celular apical.

Durante a fusão, ocorrem halogenação e conjugação da iodotirosinas, então, a TG totalmente glicosilada, iodada e contendo HT, só é encontrada no lúmen folicular.

Apenas a TG exibe a capacidade de realizar a conjugação. Não é casual; a T4 e T3 são formadas em domínios limitados, que exibem sequências específicas de aminoácidos, localizados próximos aos términos de cada subunidade da molécula.

A proporção de iodoaminoácidos da TG depende da disponibilidade de iodeto.

Em situação normal de suficiência de iodo, a molécula contém cinco resíduos de MIT, cinco resíduos de DIT, 2,5 resíduos de T4 e 0,7 resíduos de T3.

Os resíduos de tirosina, que são os aceptores de iodeto da TGL abrangem cerca de 3% do peso da proteína e perto de dois terços deles estão espacialmente orientados e suscetíveis a halogenação.

Fase 5: Incorporação do Iodeto e Conjugação das lodotirosinas

Na tireóide, o iodeto é rapidamente oxidado e ligado covalentemente a alguns dos resíduos de tirosina da TG.

Estas duas reações ocorrem nas vesículas exocitóticas fundidas à membrana celular apical na interface célula-lúmen folicular.

Tanto a conjugação como a oxidação do iodeto são catalisadas pela TPO, enzima localizada nas paredes das vesículas e aquela última reação, ainda, requer água oxigenada (H2O2). Este processo resulta na mono ou diiodação de cerca de 15 dos 134 residuos tirosina da TG.

Os eventos são muito rápidos; a meia-vida da incorporação do iodeto à TG é de, aproximadamente, 2 min.

  1. A TPO atua na molécula de TG para formar T3 e T4;
  2. DIT e MIT unem-se para gerar a T3
  3. DIT e DIT juntam-se para gerar a T4.

As proporções relativas de T3 e T4 formadas dependem da qualidade de iodeto disponível, assim como, da extensão e halogenação da TG. Isto e o efeito Wolff-Chaikoff:

A eficiência da conjugação é, também, dependente do TSH.

Outros compostos iodados estão, ocasionalmente, presentes na glândula.

a) A tireoalbumina é uma proteína de origem sérica iodada na tireóide.

b) Grandes quantidades de iodoalbumina podem ser encontradas em certas doenças tireóideas, como:

  1. a tireoidite de Hashimoto
  2. defeitos metabólicos congénitos
  3. tireotoxicose e
  4. carcinoma tireóideo

Todas exibem em comum uma estrutura glandular anormal, que pode alterar a integridade membranosa e, assim, competir com a TG (que se encontra alterada em algumas destas condições) pela iodação.

A tireóide ioda também lípides; existe particular interesse no 2-iodo-hexadecanal, que inibe a ação da NADPH oxidase, responsável pela produção de peróxido. Este aspecto sugere que a iodação de lípides influencia a produção de peróxido e reduz a iodação da TG; admite-se que este mecanismo está envolvido no efeito Wolff-Chaikoff.

 

Fase 6: Endocitose do Colóide e Secreção dos Hormôníos Tireóídeos

  1. Para exercerem seus efeitos, os HT devem ser liberados da TG e segregados na circulação.
  2. O processo de secreção hormonal requer a recaptação da TG para o interior da célula folicular (endocitose), sob controle do TSH, e sua hidrólise enzimática.
  3. Antes da liberação dos HT, gotículas de colóide são incorporadas por extensões pinocitóticas das microvilosidades da membrana apical, formando vesículas endocitóticas. Estas se fundem com lisossomos para constituir os fagolissomos.
  4. À medida que estas partículas migram em direção à base da célula, a TG é seletivamente fracionada por várias endo (catepsinas B, L e D) e exopeptidases (dipeptidases I e II), originando intermediários proteicos hormonais e, finalmente, os HT, MIT e DIT.
  5. A T3 e a T4 difundem-se para o meio extracelular e entram na circulação.
  6. Durante este processo, parte da T4 é desalogenada por uma T4-5'-desalogenase para formar a T3.

Fase 7: Desalogenacão das lodotirosinas e a Reciclagem Intratireóidea de lodeto

O iodeto das iodotirosinas liberadas pela hidrólise da TG é rapidamente removido por desalogenase específica.

A maior parte do iodeto deixado livre pelo processo é reutilizado pela tireóide, mas um pouco é transferido para a circulação. Esta desalogenação fornece mais iodeto que o transporte ativo para nova hormonogênese. Portanto, é de importância crucial na manutenção da síntese dos HT.

Metabolismo da Tíreoglobulina

Pequena quantidade de TG (cerca de 100 mg) escapa da degradação intratireóidea e atinge a circulação, juntamente com os HT.

A concentração sérica da TG em adultos oscila de 2 a 25 ng/mL.

Em crianças normais, a TG circulante varia desde valores indetectáveis até 80 ng/mL.

A secreção tireóidea da TG, em parte, está submetida ao controle do TSH; seu nível eleva-se após a administração do TSH e cai durante a administração do hormônio tireóideo.

As concentrações sanguíneas podem estar aumentadas em pacientes portadores de hiperplasia tireóidea, em adenomas tireóideos e em câncer diferenciado de tireóide.

A TG pode ser encontrada em nível elevado:

  1. bócios hiperplástico congénito,
  2. bócio endémico
  3. bócio multinodular benigno,
  4. ATENÇÂO!!! Contudo, sua principal aplicação está no seguimento do câncer diferenciado da tireóide.

EXPLICAÇÃO

A maior parte dos carcinomas papilíferos e foliculares é capaz de fabricar e secretar TG.

Em portadores de carcinoma diferenciado da tireóide, submetidos à cirurgia e radioiodoterapia ablativa complementar, não deveria restar tecido tireóideo normal e, como resultado, não existiria produção de TG.

Se for detectada no sangue, aspecto improvável após aquele tratamento, refletirá a persistência de tecido tireóideo normal ou de câncer tireóideo

A determinação da TG torna-se mais apreciável quando o indivíduo é estimulado pelo TSH. Até recentemente, isto só seria possível pela retirada do hormônio tireóideo, com consequente hipo-tireoidismo sintomático. Atualmente, o TSH recombinante humano pode ser administrado para aumentar a sensibilidade da avaliação da TG sérica e do cintilograma tireóideo

 

Os valores séricos elevados de TG encontrados em adultos e recém-nascidos, em áreas carentes de iodo não decorrem de níveis elevados de TSH, mas se correlacionam com a relação T3/T4, sugerindo que a disponibilidade de iodo, ao afetar o grau de iodação da TG, pode ser mais importante para sua secreção que a hiperestimulação do TSH.

A meia-vida sérica da TG varia, segundo a literatura, de 30h até 13,8 dias, indicando que o assunto ainda não está, inteiramente, esclarecido.

Sua depuração, presumivelmente, ocorre no fígado.

Logo que o T3 e T4 são liberados na circulação, ligam-se a três importantes proteínas séricas transportadoras:

  1. globulina ligadora de tiroxina (TBG),
  2. transtiretina (TTR; anteriormente denominada pré-albumina ligadora de tiroxina ou TBPA) e
  3. albumina.

A TBG apresenta a maior afinidade pela T4 e T3 e a menor capacidade, enquanto a albumina exibe a menor afinidade e a maior capacidade.

 

É aceito que a T4 e T3 são inativas, enquanto unidas às proteínas circulantes; somente as frações livres (não ligadas) são capazes de fixar-se a receptores específicos de HT nos tecidos periféricos e possuem atividade biológica.

Normalmente, cerca de 0,03% da T4 e 0,5% da T3 encontram-se nas formas livres.

Variações na estrutura ou produção das proteínas transportadoras podem ser herdadas ou adquiridas. Embora essas circunstâncias afetem as quantidades totais de HT, usualmente, não comprometem as concentrações séricas hormonais livres e nem a função tireóidea, mas podem complicar o diagnóstico do hipotireoidismo.

Por exemplo:

  1. na hipertiroxinemia disalbuminêmica familiar níveis elevados de HT totais se associam ao excesso de TBG
  2. níveis diminuídos de HT são encontrados em pacientes com deficiência de TBG.

Como os indivíduos com níveis séricos anormais de proteínas transportadoras não exibem sintomas de disfunção tireóidea e nem alterações morfológicas glandulares, podem ser erroneamente considerados como portadores de doença tireóidea e tratados de modo impróprio.

Portanto, em pacientes com resultados atípicos em testes de função tireóidea, é importante considerar a possibilidade de anormalidades nas proteínas transportadoras e selecionar métodos mais diretos de análise de HT livres.


A maioria das ações do HT é mediada pela interação do T3 com receptores proteicos NUCLEARES específicos.

Os receptores de HT (RT) pertencem a uma família de fatores de transcrição nucleares responsivos ao HT similares, em estrutura e mecanismo de ação, aos receptores de hormônios esteróides.

FASES:

  1. união do HT ao seu RT
  2. os complexos HT-RT ligam-se a regiões reguladoras (elementos de resposta ao HT ou ERT) em genes-alvo exclusivos e iniciam:
          1. aumento da transcrição do DNA
          2. tradução do mRNA
          3. síntese proteica

Existem duas classes principais de RT,

  • alfa - cromossomo 17
  • beta - cromossomo 3

Diferem nos padrões de expressão, distribuição tecidual e afinidade por T3.

Cada gene original produz por, processamento alternativo, dois mRNA:

  • RT alfa-1
  • RT alfa-2 (este não tem a capacidade de ligar a T3)
  • RT beta1
  • RT beta2

Enquanto a hipófise, fígado e rim expressam grandes concentrações de RT, o baço e as gônadas exibem baixos níveis, justificando as ações variáveis do HT.

Há divergência se o HT exerce ações não genômicas (não dependentes de RT), mas existem evidências favoráveis a esta hipótese.

Mutações genéticas podem alterar a capacidade do RT em ligar T3, bloqueando de forma variável a ação do HT em nível celular. Estas mutações exibem caráter habitual familiar e produzem a síndrome clínica de resistência a ação dos HT.

Controle da Síntese Hormonal Tireóidea

A glândula tireóide é controlada pela atividade do eixo hipotálamo-hipófise-tireóide.

A hipófise anterior produz o TSH, glicoproteína que interage com receptores específicos nas células tireóideas e estimula a síntese e secreção dos HT.

A síntese e liberação hipofisária do TSH é influenciada pêlos HT e pelo peptídeo hipotalâmico liberador de TSH (TRH).

A atividade da tireóide é regulada por processo neuroendócrino de retroalimentação (feedback) negativa, pelo qual o HT interage com receptores específicos nos tireotrofocitos para inibir a secreção de TSH e no hipotálamo para inibir a secreção do TRH.

O HT provoca diminuição (dose relativa) da resposta do TSH ao TRH.

As evidências indicam também, que a função tireóidea é controlada por feedback negativo, onde o HT inibe a resposta da glândula ao TSH.

As interações do eixo hipotálamo-hípófise-tireóide mantêm estável a quantidade de HT no meio circulante. Portanto, níveis anormais de TSH sempre indicam a presença de doença tireóidea subjacente.

Além do TSH, outros fatores importantes exercem controle na síntese hormonal, destacando-se:

  • a disponibilidade de iodo
  • a organização estrutural do tireócito

Quantidades inadequadas de iodo conduzem à produção insuficiente de HT, estímulo do TSH e bócio compensatório.

O excesso de iodo inibe, agudamente, a síntese hormonal (efeito Wolff-Chaikoff) pela provável inibição da geração de H2O2 e bloqueio da iodação da TG. Como já mencionado, um mecanismo proposto como mediador deste efeito é que o iodo em excesso atua sobre lípides tireóideos, como o 2-iodo-hexadecanal, para favorecer aquela inibição.

O TSH atua, virtualmente, em cada passo da síntese e liberação de HT. Todos os efeitos parecem ser mediados pelo fator nuclear específico CREB (cAMP response element-binding protein).

Em resumo, o TSH têm como efeito final o aumento da disponibilidade celular de iodo, para gerar e liberar maior quantidade do HT mais eficaz (T3), efeito exercitados assim:

  1. estimula a produção do NIS, TPO, TG e H2O2;
  2. promove a glicosilação;
  3. aumenta a produção de T3 em relação ao T4;
  4. altera a prioridade de iodação e hormonogênese entre as tirosilas;
  5. aumenta a atividade da desiodase 5' iodotironina;
  6. aumenta a atividade das catepsinas B e L (não da catepsina D) nos lisossomos
  7. promove a rápida interiorização celular do colóide.

Vários estudos têm focalizado os componentes da célula tireóidea. Revelam um sistema complexo de controle e comunicação entre os elementos, como por exemplo, a interação dm fatores de transcrição entre si, com a TG e com o cobre.

HIPERTIREOIDISMO E TIREOTOXICOSE

 

É importante distinguir entre hipertireoidismo e tireotoxicose.

Tireotoxicose é definido pelo o estado do excesso do hormônio de tiróide

Não é sinônimo com hipertireoidismo, que é o resultado da função excessiva da tiróide.  

Entretanto, as etiologias principais do tirotoxicosis são: hipertiroidismo causado pela

I) doença de GRAVES,

II) bócio multinodular tóxico

III) adenomas tóxicos.

Embora sejam usados como sinónimos, exibem significados diferentes. Hipertireoidismo refere-se a uma tireóide hiperativa, enquanto tireotoxicose refere-se a síndrome causada por excesso de HT.

Os pacientes com hipertireoidismo, usualmente têm tireotoxicose, mas aqueles com tireotoxicose nem sempre apresentam hipertireoidismo.

Por exemplo, em portadores de tireotoxicose causada por superdosagem de HT, a tireóide está suprimida. Em pacientes com tireoidite a glândula não está hiperativa; ao contrário, está liberando HT na circulação em consequência da inflamação.

Em geral, pacientes com tireotoxicose causada por hipertireoidismo requerem alguma forma de tratamento antitireóideo. Em portadores de tireotoxicose, mas não hipertireoidismo, a atenção deve ser dirigida à causa primária visando reduzir a dose de HT.
Por razões didáticas, julgamos conveniente dividir a tireotoxicose em decorrência de hipertireodismo e não associada a hipertireoidismo:

 

Tireotoxicose Decorrente de Hipertireoidismo

 

I) Doença de Graves

A doença de Graves (DG) é uma síndrome caracterizada por:

  1. hipertireoidismo,
  2. oftalmopatia,
  3. dermopatia localizada (mixedema pré-tibial)
  4. acropaquia (presença de baqueteamento de dedos de mãos ou pés)
  5. São os aspectos predominantes na doença de Graves:
          1. o bócio
          2. o excesso de HT

Não é necessária a presença de todos os componentes da síndrome para tornar o paciente portador da doença de Graves.

Usualmente, a doença de Graves abrange duas categorias principais de manifestações clínicas:

  • As específicas da doença de Graves causadas pela auto-imunidade são o exoftalmo, estimulação e aumento da tireóide e alterações dermatológicas.
  • A outra categoria é provocada pelo hipertireoidismo.

Os detalhes do distúrbio foram descritos, inicialmente por Caleb Parry (1755-1822), mas o crédito foi atribuído ao médico irlandês Robert Graves que os publicou em 1835, cerca de 10 anos depois.

O epônimo doença de Basedow, usualmente, é utilizado no continente europeu em reconhecimento pela exposição feita por Karl A. von Basedow.

Patogênese

As evidências existentes reforçam o conceito de que o hipertireoidismo da doença de Graves é causado por imunoglobulinas ou anticorpos estimuladores da tireóide (TSI), dirigidos contra o TSHR nos tireócitos. A produção das TSI é dependente das células T e vários epitopos no domínio extracelular do TSHR, são por elas reconhecidos.

DE FATO, O QUE ACONTECE? Estas TSI mimetizam a ação do TSH. Consequência?

  • excesso de produção de HT
  • hiperplasia
  • hipertrofia dos folículos tireóideos

QUEM E O CULPADO? QUER DIZER, OS LINFÓCITOS SÃO ANORMAIS OU O ANTÍGENO ?

Não está determinado se a doença de Graves é iniciada por clones anormais de linfócitos T auxiliares auto-reativos (produzidos por ausência genética clonal de linfócitos T supressores), ou pela apresentação do antígeno anormal às células foliculares tireóideas,

Tambem não se sabe se a auto-imunidade e independente ou em resposta a citocinas (interferon gama, interleucina -1 e fator de necrose tumoral alfa) liberadas por células T, células dendríticas e macrófagos infiltrados na glândula.

NORMALMENTE, NESTE TIPO DE CASO APARECE O FATOR GENETICO COMO PREVALENTE: Fatores genéticos, ambientais e constitucionais interagem, segundo mecanismos desconhecidos, para provocar a doença auto-imune.

DE FATO, EXISTE UM GENE ESPECIFICO? Não parece haver envolvimento de um gene específico e ocorre concordância em gémeos idênticos em apenas 20% dos casos.

Foi relatada propensão ao desenvolvimento da doença de Graves agregada a polimorfismos do gene CTLA-4 ("cytotoxic T-lymphocyte antigen 4") em brancos e japoneses.

Apesar da associação variável, com alelos do antígeno humano leucocitário (HLA) conforme o grupo racial, o risco de doença de Graves em familiares HLA-idênticos de indivíduos afetados, é inferior ao de gémeos homozigóticos indicando o envolvimento de genes não HLA-relacionados.

Sobre a etiologia do hipertireoidismo podemos lembrar de:

  1. A doença de Graves predomina cerca de 10 vezes mais em mulheres que homens, talvez, em parte, em razão dos efeitos moduladores dos estrogênios no sistema imunológico.
  2. Sugere-se que certos eventos adversos (como perda de ente querido, divórcio, perda de emprego) podem desencadear a doença.
  3. O tabagismo tem sido bastante relacionado a ocorrência de oftalmopatia e hipertireoidismo.
  4. Em ambientes iodo-deficientes, a exposição ao iodo suplementar pode precipitar a doença de Graves em alguns indivíduos, mediante o fenómeno de Jod-Basedow.
  5. A terapia com lítio, usualmente, causadora de hipotireoidismo e bócio, tem sido implicada na indução do hipertireoidismo, incluindo o da doença de Graves, provavelmente por meio dos efeitos imunológicos da droga.
  6. Os registros sobre doença de Graves resultante da terapia com interferon beta não têm sido reforçados por estudos prospectivos.
  7. O interferon alfa, principal agente terapêutico em pacientes infectados pelo vírus da hepatite C, pode desencadear doenças tireóideas auto-imunes, em particular doença de Graves, em indivíduos geneticamente suscetíveis.

Sessenta a 80% dos portadores de hipertireoidismo exibem doença de Graves, dependendo de fatores regionais, particularmente, o aporte de iodo. A incidência anual em mulheres é de 0,5 a cada 1.000, com maior risco de ocorrência entre 40 e 60 anos; é 8 a 10 vezes menos frequente em homens e incomum em crianças. A prevalência de doença de Graves é semelhante em brancos e asiáticos e menor em negros.

A RELAÇÃO COM HASHIMOTO:

Existe evidência substancial unindo a doença de Graves à TH. Estas doenças podem concentrar-se na mesma família ou coexistir em um mesmo paciente.

Anticorpos "predominantemente Hashimoto", dirigidos contra a TG e TPO, podem estar presentes na circulação dos portadores de doença de Graves. Raras vezes, estes anticorpos, que se ligam ao TSHR bloqueando a ação do TSH (anticorpos bloqueadores de TSH) se desenvolvem durante o curso da doença explicando a melhora da função tireóidea observada no portador de doença de Graves.

Manifestações extratireóideas

A. OFTALMOPATIA

E OBRIGATORIA A OFTALMOPATIA?

A oftalmopatia clinicamente evidente ocorre em cerca de 50% dos pacientes com doença de Graves, e pode preceder, coincidir ou suceder a disfunção tireóidea.

A etiologia da oftalmopatia de Graves (OG) não está bem esclarecida, mas o processo resulta de inter-relação complexa entre fatores genéticos e ambientais. Genes HLA podem causar a tendência do paciente ao distúrbio e sua gravidade, mas os fatores ambientais, vários ainda desconhecidos, determinam seu curso.

O QUE ACONTECE, DE FATO?

A OG parece evoluir consoante um ciclo composto por processos:

  1. mecânico
  2. imunológico
  3. celular

Assim como ocorre no hipertireoidismo da doença de Graves, a OG parece ter origem auto-imune em resposta a antígenos presentes nos fibroblastos retrorbitários e adipócitos.

  1. No presente, acredita-se que auto-anticorpos dirigidos contra a tireóide sejam capazes de ligar-se aos tecidos orbitais.
  2. Os candidatos mais relevantes para mediar o processo são os anticorpos dirigidos contra o TSHR (TRAb) que podem se ligar à gordura orbital e, talvez, músculos extra-oculares causando edema e inflamação, além de aumento da gordura orbital e tecido conjuntivo.
  3. Os TSHR associados a estas células promovem a infiltração dos tecidos retrorbitários por linfócitos T ativados contra aqueles receptores.
  4. Estão presentes linfócitos T ativados auxiliadores/ indutores (CD4+) e supressores/citotóxicos (CD8+), com predominância destes últimos. Estes linfócitos liberam citocinas, como interferon gama e interleucina-1 (IL-1), IL-2, IL-4 ou IL-5.
  5. As citocinas estimulam os fibroblastos para produzir glicosaminoglicanos hidrofílicos [GGA] (principalmente, ácido hialurônico ou AH), que se acumulam produzindo edema.

QUAIS SÃO AS CONSEQUÊNCIAS:

  1. protrusão dos globos oculares (exoftalmo/proptose) - edema dos músculos retrorbitários e tecido adiposo
  2. disfunção muscular extra-ocular, com consequente diplopia.
  3. neuropatia óptica provocada por compressão do nervo óptico no ápice da órbita alteração visual na percepção de cores (pode ser o primeiro sinal)

Vários outros auto-antígenos intracelulares candidatos, presentes em músculos oculares, têm sido estudados, como potenciais auto-antígenos na OG, a saber, a subunidade flavoproteína (Fp) da succinato desidrogenase mitocondrial e a proteína FOXP1, fator transcricional expresso no núcleo de várias células normais e neoplásicas.

Seus respectivos anticorpos, que se formam, secundariamente após liberação do antígeno por dano celular, podem ser marcadores clínicos úteis da doença.

Recentemente, foi confirmada a presença local de TG intacta e demonstrado que se liga aos tecidos orbitais em pacientes com oftalmopatia. Os autores sugerem que a TG poderia funcionar como co-antígeno na patogênese do distúrbio. Este achado fortalece a hipótese segundo a qual a TG poderia deslocar-se da tireóide às órbitas via canais linfáticos cervicais e lá atuar como auto-antígeno na OG.

B. DERMOPATIA E MIXEDEMA

Um a 4% dos pacientes com OG poderão apresentar, também dermopatia ou mixedema pré-tibial (DPT), localizada, em geral, sobre a área pré-tibial e/ou dorso dos pés.

O QUE QUE ACONTECE, DE FATO?

  1. ocorre deposição de GGA na derme, provocando prurido e, às vezes, dor.
  2. os linfócitos T infiltram a pele, onde os fibroblastos exibem TSHR;
  3. estes linfócitos liberam citocinas que estimulam a produção de acido hialuronico.
  4. O aumento tecidual de acido hialuronico eleva a carga osmótica
  5. a carga osmotica causa edema e causa edema; raramente, é observado linfedema.

VOCE VAI VER, COMO, ESSE EDEMA PRE-TIBIAL?

A lesão consiste em espessamento da pele com pápulas ou placas elevadas hiperpigmentadas violáceas.

Os pacientes com DPT exibem níveis elevados de TRAb por motivo ainda não esclarecido.

Apesar da DPT clinicamente aparente ser rara, sua maior evidência subclínica pode ser demonstrada por ultra-sonografia dérmica da região pré-tibial, em 76% dos pacientes com doença de Graves.

 

 

Um trauma local pode iniciar ou agravar o distúrbio.

C. OSTEOARTROPATIA (ACROPAQUIA)

Em até 2% dos pacientes com doença de Graves e, quase sempre, na presença da OG, existe associação de baqueteamento e osteortropatia dos dedos das mãos e pés, com ou sem formação óssea periostal. com o hipertireoidismo e DPT. Estes dois fenómenos constituem a acropaquia da doença de Graves (ADG).

As lesões afetam predominantemente a porção distai dos ossos e a reação dos tecidos moles é firme, indolor e sem rubor e calor locais.

Foi registrado que apenas 7% dos pacientes com DPT exibiram ADG. A DPT é indicativa de doença tireóidea auto-imune grave; a acropaquia, provavelmente, sugere forma ainda mais séria. Assim como as demais manifestações extratireódianas da doença de Graves, parece que a ADG está patogenicamente relacionada ao aumento da síntese e deposição de GAG por fibroblastos locais estimulados pelo processo auto-imune. O antígeno comum pode ser o TSHR.

 

 

 

 

 

QUADRO CLINICO

As manifestações clínicas do doença de Graves podem ser divididas entre:

 

A intensidade, duração da doença de Graves e a idade do paciente determinam apresentação do distúrbio.

Os sintomas mais habituais (estão presentes em mais da metade dos pacientes a doença). são:

  1. nervosismo,
  2. cansaço,
  3. palpitações,
  4. intolerância ao calor e perda de peso;

Com o aumento da idade, a perda de peso e apetite diminuído tornam-se mais comuns, enquanto a irritabilidade e intolerância ao calor ficam mais incomuns.

 

 

 

 

 

 

OUTRA SINTOMATOLOGIA. O QUE PODEMOS ENCONTRAR NESTES PACIENTES?

A fibrilação atrial é rara em pacientes com menos de 50 anos, mas ocorre em cerca de 20% dos idosos.

Aproximadamente 90% dos pacientes com idade inferior a 50 anos, exibem bócio difuso

CARACTERISTICAS DO BÓCIO NESTA FAIXA: de consistência firme e com tamanho variável.

A SITUAÇÃO MUDA NAS CONDIÇOES PATOLOGICAS PRE-EXISTENTES:

  1. Piora da labilidade emocional em portador de doença psiquica preexistente
  2. Piora da angina ou insuficiência cardíaca cm indivíduo com doença coronariana, podem ser a pista pana ocorrência de hipertireoidismo sobreposto.
  3. Em paciente diabetico insulino-dependente, o hipertireoidismo pode piorar a intolerância à glicose, por aumentar a necessidade de insulina, ou raramente, pode provocar hipoglicemia.
  4. O hipertireoidismo pode precipitar crise adrenal em indivíduos predispostos.
  5. A ocorrência de outra(s) doença(s) auto-imune(s) no paciente ou em familiares pode sugerir o diagnóstico.
  6. O encontro de paralisia periódica hipocalêmica (especialmente em orientais) indica a necessidade de excluir a existência de doença de Graves precipitante

A oftalmopatia de Graves clinicamente evidente ocorre em cerca de 60% dos pacientes com hipertireoidismo; em sua maioria, os sinais visuais ocorrem um ano antes ou após o diagnóstico do hipertireoidismo.

MAS COMO DESCOBRIR MAIS CEDO? Entretanto, os estudos por imagem podem comprovar a oftalmopatia de Graves,

O QUE APARECE? Aumento dos músculos extra-oculares. na maior parte dos pacientes sem a manifestação ocular evidente.

Os homens mais velhos exibem maior risco de doença ocular. A oftalmopatia de Graves é menos frequente em asiáticos que em brancos. Pode ocorrer em portadores de tireoidite de Hashimoto.

Os sinais mais frequentes de oftalmopatia de Graves são:

  1. a retração palpebral
  2. edema periorbitário
  3. exoftalmo (proptose)
  4. a diplopia
  5. compressão do nervo óptico (raramente, pode provocar perda visual)

Clinicamente, estima-se a atividade da doença ocular atribuindo-se um ponto a cada um dos seguintes mam-festações:

  1. dor retrocular,
  2. dor à movimentação ocular,
  3. eritema palpebral,
  4. eritema conjuntival,
  5. quemose,
  6. edema da carúncula e
  7. edema palpebral.

Uma contagem maior ou igual a quatro indica oftalmopatia de Graves em atividade.

DIAGNÓSTICO

Na maioria das vezes, pode ser feito a partir das manifestações clínicas presentes e a avaliação da função tireóidea.

DEPOIS, PRECISA FAZER O TRIAGEM

A medida do TSH por ensaio sensível, é um excelente parâmetro de triagem do hipertireoidismo, pois pequenos incrementos na produção de HT suprimem os níveis circulantes de TSH.

Se o nível de TSH estiver deprimido, está indicada a medida de T4 livre; por economia de tempo, ambos devem avaliados, quando o diagnóstico é suspeitado.

Se o TSH é baixo e a T4 livre encontra-se normal, recomenda-se medir a T3 livre, pois em raras ocasiões, os pacientes podem exibir apenas produção excessiva de T3, situação denominada toxicose por T3.

Apesar de não ser específico da doença de Graves, o encontro de anticorpos anti-TG e, especialmente, anti-TPO confirma a doença tireóidea auto-imune.

PRECISAMOS, NESTE CASO DE CLASSICO EXAME DE TIREOIDE - CINTILOGRAFIA?

Usualmente, o cintilograma e captação de iodo radioativo - (131) I (RAIU) de 24h não é necessária para o diagnóstico, exceto:

  1. quando se planeja o tratamento com iodo radioativo
  2. quando se suspeita de outras causas de tireotoxicose, como a TH (onde a RAIU está deprimida, enquanto na doença de Graves está elevada)

A TH e a doença de Graves podem ocorrer em diferentes ocasiões em um mesmo paciente.

Eventualmente, a medida dos níveis circulantes de anticorpos anti-TSHR (TRAb) pode substituir a captação de iodo radioativo - (131) I para confirmação do diagnóstico, mas existe controvérsia sobre sua utilidade.

Isto decorre, em parte, da insensibilidade dos ensaios antigos, superada pelas novas técnicas que utilizam TSHR recombinante. O custo é outro fator.

Assim, a realização da medida para TRAb tem sido limitada a situações especiais, como:

  1. avaliar mulheres grávidas com história passada ou presente de doença de Graves,
  2. avaliar o risco de disfunção tireóidea fetal ou neonatal
  3. investigar a etiologia do hipertireoidismo, quando o diagnóstico não é clinicamente óbvio.

Como os nódulos tireóideos associados à doença de Graves podem exibir maior probabilidade de malignidade e agressividade, se cancerosos, recomenda-se o cintilograma em todos os pacientes com doença de Graves portadores de nódulos.

Os que apresentarem cintilograma com lesão fotopênica ("fria") devem ser submetidos ao exame por ultra-som para confirmar a presença de nódulo e à biópsia aspirativa por agulha fina.

Em pacientes nos quais o cintilograma revela captação irregular com áreas autónomas ("quentes") e áreas "frias", a presença de títulos elevados de TRAb pode ser a única evidência de coexistência de doença de Graves (em um bócio multinodular preexistente) em oposição a um bócio multinodular tóxico, especialmente, em pacientes idosos.

Na maioria dos pacientes com doença de Graves que exibem oftalmopatia bilateral, não é necessária nenhuma investigação adicional.

Entretanto, em pacientes com oftalmopatia unilateral ou eutireóidea, a TC ou RNM das órbitas revelam o aumento característico dos músculos extraoculares e aumento da gordura retrorbitária nos portadores de doença de Graves.

TRATAMENTO DO HIPERTIREOIDISMO

Os comentários seguintes referem-se ao tratamento da doença de Graves, mas são aplicáveis, de forma variável, ao tratamento de todas as formas de tireotoxicose.

DO LADO DA ETIOLOGIA AUTO-IMUNE, até o momento, as tentativas de tratamento dirigido à produção auto-imune de anticorpos estimuladores da tireóide têm sido infrutíferas.

Reciprocamente, tem sido descrito o surgimento de hipertireoidismo auto-imune em pacientes submetidos a imunossupressão, demonstrando a heterogeneidade da resposta imunológica

QUAL O0 PRINCIPIO DE TRATAMENTO? Todas as modalidades terapêuticas são orientadas à tireóide ou às manifestações da produção excessiva de HT.

QUAIS SÃO OS PRINCIPAIS RECURSOS:

  1. as drogas antitireóideas (DAT),
  2. iodo radioativo (íodo radioativo)
  3. cirurgia.

I) DROGAS ANTITIREOIDEAS:

CLASSE: tionamidas

Estão disponíveis para o tratamento da doença de Graves e outras formas de tireotoxicose:

  1. METIMAZOL O metimazol inibe a síntese de hormônio tireóideo no momento do acoplamento de monoiodo e diiodotironina. A glândula possui uma consistência friável e muito vascularizada após o tratamento com metimazol, diferentemente da glândula dura, que é obtida pós-tratamento com iodetos. O metimazol não inativa a tiroxina ou triidotironina circulante ou as acumuladas na tireóide, nem interfere com a efetividade do hormônio tireóideo administrado por via oral ou parenteral. As ações e usos do metimazol são similares aos do propiltiouracil; o metimazol é 10 vezes mais potente pelas quantidades de dose utilizadas. O metimazol absorve-se quase totalmente no nível do trato gastrintestinal. Metaboliza-se com rapidez no fígado, razão pela qual se requer administração freqüente.
  2. PROPÍLTIOURACIL inibe a conversão do T4 em T3.
  3. CARBIMAZOL Agente imidazólico antitireóideo. O carbimazol é metabolizado a METIMAZOL, que é responsável pela atividade antitireóidea. 

QUAL O PRINCIPAL EFEITO BIOQUIMICO?

Ambas agem inibindo a síntese de HT.

Particularmente, o propiltiouracil, em concentrações elevadas, bloqueia a enzima 5'-desiodase, que converte a T4 em T3.

PROQUE UTILIZAMOS MENOS PROPILTIOURACIL? Este efeito pode ser vantajoso em pacientes muito tóxicos, mas naqueles menos afetados, a meia-vida mais longa do metimazol permite utilizar doses menores, favorecendo o uso deste último como a droga antitireóidea (DAT) de escolha.

Os indivíduos previamente tratados com propiltiouracil, quando submetidos ao íodo radioativo, exibem resposta terapêutica menos satisfatória que aqueles medicados com metimazol. Cerca de 30 a 40% dos pacientes tratados com DAT apresentam remissão prolongada, mas não permanente.

Os aspectos considerados favoráveis são:

  1. sexo feminino,
  2. idade superior a 40 anos,
  3. títulos elevados de anti-TPO,
  4. bócio pequeno,
  5. hipertireoidismo em grau moderado
  6. TRAb negativo.

Os desfavoráveis são:

  1. presença de oftalmopatia,
  2. bócio volumoso
  3. paciente jovem.

Raramente são necessárias doses iniciais elevadas de DAT.

FORMULAS DE TRATAMENTO:

O propiltiouracil é, habitualmente, introduzido com dose de 100 mg a 150mg cada 8h, e a dose reduzida a 50mg, duas ou três vezes ao dia, quando é atingido o eutireoidismo.

O metimazol é, usualmente, iniciado com 5mg a 15mg, duas vezes ao dia, podendo atingir 30mg, duas vezes ao dia, em pacientes muito tóxicos; a dose de manutenção varia entre 5mg e 10 mg/dia.

Embora sem benefício comprovado, alguns especialistas preferem usar uma dose fixa de DAT (por exemplo, 30 mg de metimazol) associada a L-T4 para evitar o hipotireoidismo.

QUANTO TEMPO DURA O TRATAMENTO? Recomenda-se manter a DAT por um a dois anos, antes de determinar se houve remissão imunológica

Em até 13% dos usuários, as DAT podem provocar efeitos colaterais como prurido, reações urticariformes, artralgias, febre, aftas, náusea e icterícia, que desaparecem com a suspensão da droga.

COMPLICAÇÕES DO TRATAMENTO: Em 0,2 a 0,5% dos usuários principalmente com medicação com o propiltiouracil ocorrem reações graves como:

  • agranulocitose,
  • anemia aplástica,
  • vasculite
  • hepatotoxicidade,

Pode haver reação cruzada entre as DAT em cerca de 50% dos indivíduos.

II) RADIOIODO

A experiência com o tratamento da tireotoxicose com íodo radioativo estende-se por mais de 50 anos.

E considerado um recurso seguro, eficiente e com excelente relação custo-benefício

O íodo radioativo, na forma de !(131), é administrado por via oral em solução ou em cápsula. Ingressa rapidamente na tireóide e, via emissões beta, ocasiona tireoidite radioativa e fibrose, produzindo eutireoidismo em seis a oito semanas.

Muitos especialistas são favoráveis a esta modalidade como terapia inicial preferencial em adultos.

ALTERNATIVA: alguns recomendam tratar o primeiro episódio de hipertireoidismo da doença de Graves com DAT, indicando o íodo radioativo para o hipertireoidismo recorrente a pacientes acima de 50 anos

PORQUE? Existe uma maior incidência de fibrilação atrial nesta faixa etária

Apesar do desconhecimento do risco de câncer tireóideo infantil após o tratamento com metamizol (considerado muito baixo), outros têm advogado o uso de íodo radioativo em crianças

De fato, a frequência de câncer tireóideo, relatada como mais comum em pacientes com doença de Graves que na população em geral, tem sido maior em indivíduos tratados com DAT ou cirurgia que com íodo radioativo.

É prudente evitar usar íodo radioativo em indivíduos muito jovens, especialmente se considerado o aumento de incidência de câncer tireóideo, constatado em crianças com idade inferior a 15 anos expostas à radioatividade pelo acidente de Chernobyl.
Por a mesma razão, o íodo radioativo não deve ser usado em grávidas ou em mulheres que estão amamentando.
As pacientes devem ser advertidas para evitar a concepção por três a seis meses após o tratamento.

PORQUE??? Não existe risco teratogênico estabelecido para o íodo radioativo, mas o uso inadvertido após a 10-a a 12-a semanas de gestação, quando a tireóide já se desenvolveu, pode levar ao hipotireoidismo congénito.

A oftalmopatia pode exacerbar-se após o íodo radioativo, especialmente em fumantes, mas isto pode ser prevenido pelo fornecimento concomitante de glicocorticóide (por exemplo, prednisona 40mg/dia ou 0,5mg/kg/dia), iniciado no dia seguinte à dose, com redução progressiva em dois a três meses.

COMO UTILIZAMOS A TERAPIA MEDICAMENTOSA POS-RADIOIODOTERAPIA?

NÃO ADMINISTRAR TÃO RAPIDO! A administração de DAT imediatamente antes ou após o íodo radioativo pode reduzir sua eficiência terapêutica. Este problema diz respeito, particularmente, ao propiltiouracil que exibe efeito radioprotetor por até 55 dias. Portanto, o metimazol deve ser a DAT preferida.

Os pacientes com tireotoxicose branda ou moderada podem receber o íodo radioativo sem necessitar de pré-tratamento com DAT, mas recomenda-se utilizar um beta-bloqueador (por exemplo propranolol 20 a 80mg, VO, cada 6 a 8h) para prevenir o aumento da frequência cardíaca ou outros sintomas adrenérgicos. Em pacientes muito tóxicos, especialmente os mais velhos portadores de co-morbidades, é aconselhável utilizar DAT com o intuito de obter situação de/ou próxima do eutireoidismo.

A droga é, então, suspensa 7 a 14 dias antes da administração do íodo radioativo. Se os sintomas da tireotoxicose persistirem, o uso da tionamida pode ser retomado, embora com possibilidade de redução do grau de cura, se iniciada antes de duas semanas após dose de íodo radioativo (especialmente, se inferior a 370MBq).

Embora o objetivo ideal dessa modalidade seja obter o eutireoidismo, isto raramente ocorre. As tentativas de se estabelecer uma dose ótima de íodo radioativo para minimizar o surgimento de hipotireoidismo, têm resultado em insucesso terapêutico ou hipertireoidismo subclínico persistente

A maioria dos endocrinologistas é favorável a doses superiores para obter resultado adequado. A abordagem com doses semifixas, isto é, 185MBq (5mCi) para glândulas com pequeno volume, 370MBq (lOmCi) para glândulas de volume médio e 555MBq (15mCi) para glândulas volumosas, tem sido considerada efetiva.

Por outro lado, a incidência de hipotireoidismo após 10 anos encontra-se em 50%, independente da dose utilizada, e a partir daí na razão de 3 a 5% ao ano, em consequência de infiltração linfocitária e destruição tecidual.

Os fatores que influenciam a resistência ao íodo radioativo e implicam em dose mais elevada são:

  1. idade superior a 40 anos
  2. sexo feminino
  3. hipertireoidismo grave
  4. bócio com volume médio ou grande (com mais de 40g; visível)
  5. tratamento prévio com DAT (especialmente com propiltiouracil)

A tireoidite por radiação 5 a 10 dias após o tratamenio, com:

  1. dor na região tireóidea,
  2. hipertireoidismo provocado pela liberação de HT.

Geralmente, os antiinflamatórios não esteróides são suficientes para obter analgesia: a prednisona (20 a 40mg/dia) raramente é necessária.

III) CIRURGIA

Atualmente, o tratamento cirúrgico da doença de Graves ê empregado em minoria dos pacientes.

As indicações englobam:

  1. os indivíduos tireotóxicos alérgicos às tionamidas
  2. incapazes de submeter-se a íodo radioativo por gravidez
  3. coexistência de nódulo tireóideo de natureza indeterminada
  4. tiromegalia com sintomas compressivos
  5. por serem muito jovens
  6. por escolha própria

Embora seja preferível o preparo pré-operatório do paciente com DAT para tentar obter o eutireoidismo, as vézes pode não ser possível.

É preconizado o uso isolado de propranolol ou esmolol ou em combinação com iodeto de potássio.

A incidência das complicações depende, essencialmente, da habilidade do cirurgião. Além do hipotireoidismo permanente, as complicações cirúrgicas compreendem baixa incidência de mortalidade (menor que 1% nos grandes centros), ocorrência de dano ao nervo recorrente laríngeo e hipoparatireoidismo permanente.

HIPOCALCEMIA TRANSITORIA: A hipocalcemia transitória ocorre em cerca de 25% das pós-tireoidectomias e podem ser corrigidas pela suplementação oral de cálcio e vitamina D.

ATENÇÃO!!!

Quando a hipocalcemia é sintomática ou o cálcio ionizado encontra-se abaixo de 4,0 mg/dL (2,0mEq/L), deve ser fornecido cálcio intravenoso.

 

TRATAMENTO DAS MANIFESTAÇÕES EXTRATIREOIDIANOS

A) Tratamento da oftalmopatia

Em geral, os pacientes com oftalmopatia leve ou moderada não requerem intervenção terapêutica adicional. NESTE CASO E SUFICIENTE restabelecimento do eutireoidismo e uso de lubrificantes oculares tópicos.

Para os portadores de doença mais grave, o tratamento clínico baseia-se em corticosteróides

Advoga-se, para os casos mais resistentes, o uso de drogas imunossupressoras, como a ciclosporina (que apresenta elevado risco-benefício) e o metotrexato. Os análogos de ação curta ou prolongada da sandostatina são adjuvantes terapêuticos efetivos, particularmente, em pacientes com cintilografia positiva das órbitas com octreotida.

Os benefícios da radiação orbitaria têm sido contestados.

A intervenção cirúrgica pode ser necessária para os que apresentam:

  1. proptose grave,
  2. neuropatia óptica,
  3. diplopia significante
  4. abertura palpebral ampla persistente
II) BÓCIO MULTINODULAR TOXICO

 

O bócio multinodular tóxico (bócio multinodular tóxico) é a segunda causa mais comum de hipertireoidismo.

O bócio multinodular tóxico é, relativamente, raro em áreas iodo suficientes, mas é muito frequente em regiões iodo-deficientes.

Predomina em pacientes do sexo feminino com mais de 50 anos, como a doença de Graves.

O bócio multinodular tóxico surge a partir do bócio multinodular não tóxico, quando os nódulos tornam-se autónomos, após longo período de evolução.

O hipertireoidismo pode acontecer abruptamente após exposição ao iodo, mediante o fenómeno de Jod-Basedow

O bócio multinodular tóxico não se associa com oftalmopatia ou dermopatia, mas os bócios tendem a ser volumosos e provocar sintomas compressivos.

 

 

Em geral, os pacientes apresentam-se moderadamente tireotóxicos, mas com predominância de:

manifestações cardíacas - fibrilação atrial, talvez em decorrência da faixa etária dos afetados.

QUAL É A ETIOLOGIA?

Vários fatores etiológicos contribuem para a formação do bócio multinodular autónomo e, eventualmente, tóxico:

  1. heterogenidade funcional inerente dos nódulos tireóideos
  2. fatores de crescimento
  3. agentes bociogênicos
  4. disponibilidade de iodo
  5. anormalidades genéticas

Assim como ocorre nos adenomas solitários hiperfuncionantes, alguns (mas não todos) nódulos podem ter origem monoclonal e conter células que ostentam mutações no TSHR levando à ativação constitutiva (independente de TSH) da cascata do AMP cíclico

ATENÇÃO !!!! Nódulos não funcionantes presentes na mesma glândula não exibem as mutações do TSHR, indicando que estas são somáticas, isto é, restritas apenas à lesão funcionante

As mutações conferem vantagem funcional e de crescimento às células onde surgem, levando ao desenvolvimento de adenoma.

INTERESANTE!!! FALTA DE ÍODO OU CARATER GERMINATIVO DAS CELULAS DO BÓCIO???

Embora a maior incidência esteja relacionada à carência de iodo, não existe evidência comprovando que o baixo consumo de iodo aumente a frequência de mutações no TSHR. É digno de nota que os pacientes com bócio multinodular tóxico, avaliados para detecção de mutações semelhantes, apresentaram polimorfismos do TSHR envolvendo a extremidade carboxiterminal, tanto no DNA genômico quanto nodular.

Ao contrário das mutações somáticas encontradas em nódulos funcionantes autónomos, estas mutações foram, da mesma forma, localizadas em outras linhagens celulares, indicando um caráter germinativo. Uma delas, a D727E (substituição de ácido aspártico por ácido glutâmico no códon 727), encontrava-se presente com maior frequência em pacientes com bócio multinodular tóxico que em indivíduos normais. Este achado sugere que o polimorfismo poderia predispor ao desenvolvimento da doença.

A ocorrência de heterozigosidade para a variante D727E do TSHR não é suficiente para o desenvolvimento da doença, porque aproximadamente 10% dos indivíduos normais apresentam este polimorfismo.

Admite-se que este acontecimento possa causar propensão ao crescimento e função tireóidea anormais, na presença de outros fatores ambientais e genéticos. Existem varios hipóteses:

a) Hipótese da relação entre um lócus do cromossomo 14 [denominado MNG1 (multinodular goiter 1)] e região do TSHR humano, localizado no mesmo cromossomo, em portadores de bócio multinodular simples familiar.

b) o polimorfismo D727E pode estar envolvido em um nexo de desequilíbrio com outro gene naquela região

c) hipótese dos mediadores do crescimento glandular a endotelina 1 (ET-1), cuja produção está elevada em tireóides hiperplásicas de rato. Isto sugere que a geração de ET-1 poderia estar envolvida no crescimento e vascularidade tireóidea.

Tireóides de pacientes com bócio multinodular tóxico (e adenoma tóxico) exibem coloração fortemente positiva do estroma, mas negativa dos tireócitos, para a ET-1.

Esta descoberta não foi constatada no tecido tireóideo normal e no carcinoma papilífero. Seu significado não está esclarecido, mas a ET-1, além de ser vasoconstritora, é um mitógeno para o endotélio vascular, células musculares lisas e tireócitos.

Sistemas in vitro demonstraram estimulação das células foliculares pelo fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-like), fator de crescimento epidérmico e fator de crescimento de fibroblastos. Resistência ao ou concentração reduzida de fator de transformação de crescimento beta l foram também associados ao crescimento da célula folicular. Entretanto, a função destes vários fatores no crescimento e a função secretora do bócio multinodular tóxico necessitam investigação adicional.

COMO FAZEMOS O DIAGNÓSTICO DO BOCIO?

O diagnóstico do bócio multinodular tóxico é usualmente, clínico, apoiado por dados laboratoriais.

Os pacientes encontram-se frequentemente assintomáticos ou pouco tóxicos, mas apresentam bócio ao exame físico e, às vezes, alterações laboratoriais de função tireóidea.

Os resultados podem demonstrar um TSH suprimido, com níveis normais, ou no limite superior do normal, de T3 e T4 livres.

ULTRASONOGRAFIA:

Os achados de ultra-sonografia (US) são úteis para discriminar nódulos discretos, não palpáveis ao exame da tireóide e determinar se os nódulos são císticos ou sólidos.

A US pode ser útil para guiar a PAAF de nódulo predominante suspeito de malignidade. A cintilografia está indicada quando o diagnóstico não pode ser feito com base na história e exame físico. A captação tireóidea é útil no diagnóstico diferencial do hipertireoidismo, ajudando a distinguir a tireoidite do bócio multinodular tóxico ou bócio difuso tóxico.

CINTILOGRAFIA:

No bócio multinodular tóxico, o achado cintilográfico é de distribuição heterogénea do traçador.

A ablação da glândula tireóidea com I(131) pode ser considerada, se a captação estiver elevada. As imagens cintilográficas podem ser obtidas com o I(123) ou Tc(99), que são isótopos com meias-vidas mais curtas e permitem menor exposição radioativa do paciente, em comparação ao I(131).

COMPUTER TOMOGRAFIA E RESSONÂNCIA MAGNETICA NUCLEAR

Outra modalidade de imagem como a TC do pescoço permite estabelecer se a traquéia está patente, se existe desvio traqueal ou compressão de outras estruturas cervicais.

A TC e RNM do tórax permitem detectar bócios multinodulares como achados incidentais, especialmente aqueles com componente subesternal.

ATENÇÃO!!! Convém assinalar que a TC com contraste iodado pode induzir o hipertireoidismo em indivíduos portadores de bócio multinodular simples pelo efeito Jod-Basedow.

TRATAMENTO

O tratamento do bócio multinodular tóxico inclui:

  1. as tionamidas
  2. remoção cirúrgica
  3. ablação com RAI
  4. injeção percutânea de etanol.

1) Drogas antitireóideas:

Embora seja possível a doença de Graves evoluir com remissão permanente durante a terapia com DAT, isto não ocorre com o bócio multinodular tóxico.

FINALIDADE: trazer o paciente a uma situação de eutireoidismo, antes de submetê-lo à cirurgia ou íodo radioativo, que são considerados as modalidades preferenciais. Pode-se optar em tratar temporariamente um paciente idoso portador de hipertireoidismo brando com pequena dose de metimazol (5 mg a 10 mg), administrada uma vez ao dia, antes da realização do tratamento definitivo.

2) Radioiodo:

A maioria dos portadores de bócio multinodular tóxico são tratados com íodo radioativo, sendo o (131)I o isótopo de escolha.

Se os sintomas forem muito brandos, o paciente pode ser submetido a um pré-tratamento com metimazol até se obter o eutireoidismo. Como, em geral, a captação de iodo radioativo - (131) I é baixa e o bócio geralmente volumoso, são requeridas doses superiores de (131)I para o sucesso terapêutico. Apesar de não estar formalmente aprovado para a finalidade, nesta situação pode ser utilizado o TSH recombinante para estimular a captação de íodo radioativo e redução da dose administrada de (131)I.

ATENÇÃO!!!! Recomenda-se limitar o consumo dietético de iodo, sete dias antes e durante o tratamento, para elevar ao máximo o efeito terapêutico.

Se o paciente estiver sob metimazol, este pode ser descontinuado quando a restrição iódica for iniciada. Embora alguns especialistas baseiem a dosimetria em vários fatores, como o volume estimado da glândula, a captação de iodo radioativo - (131) I e a radiação desejada por grama de tireóide, outros preferem administrar dose empírica de (131) I.

Assim como na doença de Graves, a consequência do tratamento é o surgimento de hipotireoidismo.

3) Cirurgia

Quando o bócio do portador de bócio multinodular tóxico tem grande volume e provoca sintomas compressivos, ou o paciente recusa o tratamento com o íodo radioativo, a tireoidectomia pode ser indicada. A remoção total da glândula é advogada por alguns, enquanto outros recomendam a remoção parcial.

Indica-se o tratamento pré-operatório com DAT, mas não com iodo, que tem o potencial de exacerbar o hipertireoidismo. É importante contar com cirurgião experiente, para reduzir a morbidade e mortalidade.

4) Injeção percutânea de etanol

Apesar de frequentemente descrita como recurso terapêutico indicado para o adenoma tóxico, a injeção percutânea de etanol (IPE) tem sido usada no bócio multinodular tóxico.

A IPE pode ser utilizada com sucesso no tratamento do bócio multinodular tóxico.

III) ADENOMA TÓXICO

O adenoma tóxico funcionante autónomo é causa rara de hipertireoidismo. Exibe prevalência mundial variável. Aparentemente, sua maior incidência geográfica tem vinculação com a deficiência de iodo.

  1. afeta mais mulheres que homens
  2. prevalece em indivíduos com mais de 60 anos

O QUE QUE ELE É?

Os adenomas tóxicos são expansões monoclonais de tireócitos, que exibem maior habilidade inerente de captação de iodo e síntese de HT, independente de TSH.

CAUSADO POR DOIS TIPO DE MUTAÇÕES:

AS DUAS TEM A MESMA FINALIDADE E CONSEQUÊNCIA: a ativação constitutiva da adenilciclase-AMP cíclico.

NÃO HÁ REGRA! Porcentagem considerável destes nódulos não apresenta mutações do TSHR ou da proteína Gs alfa detectáveis e, nestes casos, a anormalidade genética responsável pela sua patogênese não foi ainda identificada. Outro aspecto relevante é a dificuldade em se estabelecer correlação entre os aspectos clínicos e bioquímicos da doença com a presença ou ausência da mutação.

Cabe mencionar que um adenoma tóxico abrigando mutação no domínio extracelular do TSHR foi causador de hipertireoidismo congénito.

DIAGNOSTICO:

A maioria dos adenomas tóxicos apresenta diâmetro superior a 3 cm então pode ser identificado à palpação. Quando a produção hormonal do nódulo excede o limite normai glandular, o nível de TSH será suprimido.

Em adição à T4 total ou T4 livre é importante determinar o nível de T3 total ou T3 livre, pois em alguns casos o nódulo secreta primariamente T3; neste caso a T4 ou T4 livre serão normais ou baixas.

Apesar da indicação de realização de PAAF na avaliação inicial da lesão nodular única, se for constatado TSH suprimido, o cintilograma deverá ser considerado como procedimento diagnóstico preliminar. Com o uso de 99mTc, (123)I ou (131)I o adenoma tóxico surge como área variável entre "morna" e "quente", dependendo do grau de depressão do tecido lireótdeo adjacente.

Como o risco de malignidade associado à lesão é. virtualmente, inexistente, a PAAF pode ser dispensada.

Assim como em qualquer outra lesão nodular solitária. US não acrescenta nenhuma informação ao diagnóstico funcional. Um estudo sugere que em nódulos "quentes", em comparação aos "frios", existe aumento de vascularidade, segundo avaliação do fluxo sanguíneo por ecodoppler colorido.

TRATAMENTO

As opções terapêuticas são as mesmas de outras formas de hipertireoidismo, a saber:

  1. tionamidas
  2. íodo radioativo
  3. cirurgia

Além disso, a IPE tem evoluído como outra possibilidade válida de tratamento.

1) MEDICAÇÃO: Como no bócio multinodular tóxico, as DAT não oferecem resultado definitivo.

O (131)I tem sido usado com sucesso para tratar estes nódulos. mas a dose de radiação permanece controversa. Alguns especialistas preconizam dose elevada para diminuir a recorrência de hipertireoidismo, enquanto outros relatam o uso efïciente de dose baixa (média de 10,3mCi); seu uso em pacientes jovens é questionado.

Pela possibilidade de aparecimento de hipotireoidismo pós-íodo radioativo, muitos defendem a remoção cirúrgica dos adenomas tóxicos. A nodulectomia ou a lobectomia são considerados os procedimentos indicados.

Além da inconveniência de múltiplas aplicações, os efeitos colaterais englobaram:

  1. dor local,
  2. hematomas,
  3. febre,
  4. excerbação transitória, às vezes, significante do hipertireoidismo e
  5. disfonia temporária, aparentemente, em decorrência de dano do nervo recorrente laríngeo provocado pelo vazamento do etanol.
IV) TUMORES TROFOBLASTICOS

A mola hidatiforme é outra causa rara de hipertireoidismo.

Ocorre em cerca de uma em 2.000 gravidezes nos Estados Unidos e sua incidência é 10 vezes maior em países asiáticos e América Latina.

O coriocarcinoma aparece em aproximadamente uma em 60.000 gravidezes, com perto de 40% dos casos sobrevindo em mulheres previamente diagnosticadas como portadoras de mola hidatiforme.

FISIOPATOLOGIA: Estes tumores secretam grande quantidade de gonadotrofina coriônica humana (HCG) com propriedades estimuladoras da tireóide, e quando o nível sérico excede 200UI/mL, pode surgir o hipertireoidismo. O desenvolvimento do hipertireoidismo dependerá também da natureza das isoformas da HCG produzidas. Embora com prevalência variável, tem sido registrado que a ocorrência de hipertireoidismo relacionado aos tumores trofoblásticos é da ordem de 50%.

A remoção cirúrgica da mola ou a quimioterapia apropriada do coriocarcinoma curam o hipertireoidismo.

 

Tireotoxicose não Associada ao Hipertireoidismo

Tireoidite Subaguda.

Conhecida como tireoidite de De Quervain, tireoidite dolorosa, tireoidite de células gigantes e tireoidite granulomatosa, é causada por comprometimento tireóideo pós-infecção virai do trato respiratório superior

O início pode ser súbito ou gradual, com dor irradiada para os ouvidos (simulando otite), mandíbula ou área occipital.

LOCAL: A tireóide, usualmente, encontra-se endurecida e a dor pode ser desencadeada por movimentação da cabeça ou deglutição.

GERAL: Os sintomas sistémicos são comuns e podem ser indisposição geral, febre, mialgia e cansaço. Esta condição é mais comum em mulheres que em homens e ocorre raramente em crianças e idosos.

MAIS FREQUENTE: O pico de incidência acontece na quarta e quinta décadas de vida. Pequeno número de pacientes poderá apresentar tireotoxicose, aliada aos sintomas clínicos usuais.


DIAGNOSTICO

O diagnóstico clínico pode ser facilmente suspeitado, quando os sinais e sintomas habituais estão presentes.

Pode ser confundido com os estádios iniciais da tireoidite aguda supurativa bacteriana.

Alguns pacientes não apresentam a dor típica e a rigidez glandular e a condição pode assemelhar-se à tireoidite silenciosa.

É geralmente autolimitado, com duração de 6 a 12 semanas, podendo estender-se por períodos de até um ano. As manifestações de tireotoxicose, quando presentes, regridem em cerca de seis semanas.

O processo de recuperação da função glandular pode passar por fase de hipotireoidismo transitório, que pode perdurar por até dois meses. A velocidade de hemossedimentação geralmente encontra-se bastante elevada durante a fase aguda do distúrbio. A captação de iodo radioativo - (131) I está caracteristicamente diminuída.

A US tireóideo demonstra parênquima glandular difusamente hipoecogênico. A PAAF produz usualmente as células gigantes características.

Na tireoidite de De Quervain encontram-se células gigantes intrafoliculares.

TRATAMENTO

GERALMENTE a aspirina, ou outro antiinflamatório não esteróide, alivia a dor moderada.

SITUAÇÕES MAIS GRAVES: pode ser necessário o uso de glicocorticóide. Utiliza-se a prednisona 40mg a 60mg uma vez ao dia, reduzindo a dose progressivamente no transcorrer de quatro semanas (a retirada precoce, poderá favorecer o retorno da dor).

O QUE ESPERAMOS DE TRATAMENTO? A dor deve desaparecer em cerca de um a dois dias.

Se isso não acontecer, o diagnóstico deve ser questionado.

COMO TRATAR A TIREOTOXICOSE? A tireotoxicose não exige tratamento específico; os beta-bloqueadores podem ser úteis para obter conforto sintomático.

Tireoidite de Hashimoto

VEJA MAIS INFORMAÇOES AQUI

Ocasionalmente a TH acompanha-se de tireotoxicose moderada, principalmente na fase inicial da moléstia, mas os pacientes podem permanecer eutireóideos ou tornar-se hipotireóideos.

Após o período tireotóxico, que pode perdurar por meses, cerca de 40% evoluem para hipotireoidismo, mas alguns podem retornar à condição de eutireoidismo.

DIAGNÓSTICO

Assim como em outras formas de tireotoxicose, estão presentes a supressão do TSH e níveis sanguíneos elevados de HT.

A inflamação da tireóide provoca liberação de antígenos no meio circulante e produção de anticorpos em muitos pacientes.

Estes anticorpos não são a causa do processo inflamatório auto-imune; refletem apenas o dano glandular. Os títulos de anti-TPO encontram-se elevados em mais da metade dos afetados e os de anti-TG em cerca de 25% deles.

Existe forte preponderância da TH no sexo feminino.

Poucos fatores hereditários de risco foram identificados de forma consistente. Estes fatores incluem os genes HLA e CTLA-4, mas são desconhecidos os mecanismos pêlos quais estes conferem aumento de suscetibilidade à TH.

A maioria dos pacientes apresenta bócio, classicamente, firme, com consistência aumentada, móvel à deglutição, às vezes acompanhado de desconforto doloroso local e com superfície irregular à palpação.

DIAGNOSTICO: O diagnóstico é feito com base em dados clínicos.

A associação de bócio e hipotireoidismo é geralmente diagnostica de TH, mas pode ser encontrada em defeito de síntese de HT ou RHT.

A dor à palpação pode estar presente.

A coexistência de bócio multinodular e HT não é rara e é sugerida pela presença de glândula grosseiramente nodular em paciente com hipotireoidismo moderado e títulos de auto-anticorpos tireóideos positivos.

Quando a PAAF é realizada, o aspecto citológico da TH é distinto e demonstra linfócitos, macrófagos, colóide escasso e poucas células epiteliais, que podem apresentar aspecto de células de Hürthle. Neste contexto, estas células não representam um adenoma.

ATENÇÃO!!! Se as células de Hürthle são abundantes, dominam o esfregaço, e existem poucos linfócitos e macrófagos, a biópsia deve ser interpretada como possível neoplasia de células de Hürthle.

CELULAS HURTHLE: Células grandes com núcleos pequenos e irregulares, e grânulos acidófilos densos (devido a MITOCÔNDRIAS abundantes). As células oxífilas (oncócitos) são encontradas em oncocitomas renais, glândulas salivares e endócrinas. Na glândula tireóide, as células oxífilas são conhecidas como células de Hurthle e Askenazy.

Usualmente, o cintilograma tireóideo não é necessário, mas pode ser útil.

Caracteristicamente, a imagem é de captação difusamente irregular ou heterogénea em glândula com aumento de volume, contrastando com as áreas "frias" e "quentes" presentes no bócio multinodular. Ocorrem áreas focais com ausência de acúmulo isotópico. A US pode evidenciar uma glândula aumentada com textura e hipoecogeneidade difusa, ou simular nódulos mal definidos.

TRATAMENTO

Quando a tireotoxicose ocorre na TH, costuma ser transitória e não exige terapia adicional, além do propranolol ou outros beta-bloqueadores para melhora sintomática. Se os sintomas persistirem por período superior a três ou quatro meses, é aconselhável realizar avaliação complementar para excluir doença de Graves ou bócio multinodular tóxico.

A cirurgia pode ser usada como método terapêutico da TH quando persistirem dor local significante, desconforto cosmético ou sintomas compressivos, após tentativa de tratamento conservador adequado.

Tireotoxicose Factícia

A automedicação com HT para controlar o ganho secundário de peso é causa ocasional de tireotoxicose.

Os pacientes afetados são aqueles para os quais o HT foi prescrito por razões legitimas, mas consomem quantidades excessivas do medicamento.

A maioria apresenta alteração psiquiátrica subjacente.

Outros podem desconhecer estar fazendo uso de HT como parte de tratamento dietético inescrupuloso. Em 1980, houve uma epidemia de tireotoxicose no meio-oeste americano por consumo de carne na forma de hambúrguer contaminado com tireóide bovina

O quadro clínico da tireotoxicose factícia dependerá da quantidade e duração da ingestão hormonal. O nível de TSH e captação de iodo radioativo - (131) I estará suprimido.

O nível circulante de T4 poderá encontrar-se acima do limite superior da normalidade, mas estará deprimido se houver consumo preferencial de L-T3 ao invés de L-T4.

A medida baixa de TG sérica servirá como evidência de fonte exógena de HT.

Struma Ovarii

Uma causa extremamente rara de tireotoxicose é o encontro de teratoma contendo tecido tireóideo funcionante, que corresponde a cerca de 2% dos tumores ovarianos

De onde que vem esse tipo de tumor?

Estes tumores são de origem epitelial, e podem conter cabelos, pele, dentes e osso entre outros tecidos.

Quinze por cento de todos os teratomas contêm tecido tireóideo.

QUANDO APARECE? Extraordinariamente surge antes da quinta ou sexta décadas da vida.

COMO TEMOS CERTEZA QUE E ISSO MESMO? Para ser classificado como struma ovarii, o tecido tireóideo deve ser histologicamente predominante na lesão.

RISCOS:

  1. A malignidade ocorre em cerca de 5% dos casos com metástases descritas em fígado e peritônio.
  2. A maioria das lesões benignas acumula iodo e ocasionalmente produz quantidades signifícantes de HT, pois se assemelha ao tecido tireóideo normal.
  3. As malignas comportam-se como carcinomas tireóideos, demonstrando captação pobre de iodo, e habitualmente, não secretam HT. Predominam as lesões malignas papilíferas sobre as foliculares283.

Assim, o manuseio destas deve ser similar ao carcinoma tireóideo, exceto que naquelas tanto o tumor ovariano primário como a tireóide devem ser removidos, para que a terapia com (131) I possa ser realizada sob situação de hipotireoidismo.

Raramente, as metástases do struma maligno podem produzir quantidades suficientes de HT para manter o TSH sérico próximo ou abaixo do normal, após a remoção do tumor primário e tireoidectomia. Nestes casos, o tratamento das metástases com íodo radioativo pode ser ineficiente em virtude da baixa captação de iodo pelo tumor residual.

A captação de iodo radioativo - (131) I das metástases pode ser aumentada sob estimulação de TSH recombinante para otimizar os níveis de TSH antes se fazer o cintilograma e tratamento com (131) I.


Metástases Funcionantes de Câncer Tireóideo

Outra causa invulgar de tireotoxicose são as metástases funcionantes de câncer tireóideo, especialmente em pulmões mas também descritas em fígado e ossos.

O tratamento das metástases com (131) I pode ser efetível somente após a tireoidectomia total.

Ingestão de lodo

Em geral, a tireóide pode manter sua função normal mesmo em exposição a grandes quantidades de iodo.

Os indivíduos sob risco de desenvolvimento de hipertireoidismo causado por iodo englobam portadores de bócio por deficiência iódica, bócio multinodular não tóxico e pacientes eutireóideos tratados previamente com DAT por doença de Graves.

A amiodarona exibe tendência peculiar para provocar disfunção tireóidea. A prevalência de tireotoxicose amiodarona induzida (tireotoxicose amiodarona induzida), varia entre 1 e 13% dos pacientes tratados.

Foram descritos dois subtipos de tireotoxicose amiodarona induzida:

  1. o tipo l é encontrado em indivíduos suscetíveis, portadores de bócio multinodular tóxico, adenoma funcionante ou doença de Graves latente e desencadeada pelo excesso de iodo (efeito de Jod-Basedow);
  2. o tipo 2 corresponde a uma forma de tireoidite destrutiva provocada por efeito tóxico direto da droga. Pode ser encontrado em pacientes com tireóide normal, onde o hipertireoidismo ocorre pela liberação de HT pré-formado, ou em portadores de tireoidite linfocitária ou subaguda

O QUE FAZER  SEO PACIENTE E CARDÍACO EM TRATAMENTO COM AMIODARONA? Nos casos de tireotoxicose amiodarona induzida tipo l, conforme a situação cardiológica. a amiodarona pode ser retirada ou mantida por algum tempo após a introdução da DAT.

RISCO: Alguns pacientes desenvolvem uma forma refratária de tireotoxicose de difícil tratamento. Tanto as tionamidas quanto o íodo radioativo (em razão da grande quantidade de iodo e baixa captação glandular) podem ser ineficazes, restando a tireoidectomia como alternativa capaz de produzir o efeito terapêutico desejado.

Na tireotoxicose amiodarona induzida tipo 2, em geral, a amiodarona pode ser mantida, pois a recidiva da tireotoxicose é muito rara.


SITUAÇÕES ESPECIAIS

Tireotoxicose na Gravidez

ATENÇÃO, PORQUE a gravidez é complicada pela doença de Graves em cerca de uma em 500 mulheres!!!

QUAL Q SIGNIFICÂNCIA DESTA DOENÇA NA GRAVIDEZ?

A doença de Graves é importante causa de morbidades materna e fetal

PORQUE?

O hipertireoidismo não tratado é causa de:

  1. aborto
  2. parto prematuro
  3. recém-nascido com baixo peso
  4. eclâmpsia

ENTÃO, REGRA BASICA!!!

Recomenda-se às mulheres hipertireóideas que desejam engravidar, obter situação de eutireoidismo antes da concepção.

NÃO ESQUECER!!!! o íodo radioativo é contra-indicado e a cirurgia é reservada como última escolha, as DAT constituem o tratamento de eleição.

Se precisar de cirurgia, no ultimo caso, a preparação pré-operatória com iodetos não é indicada, porque cruzam a placenta e podem causar bócio e hipotireoidismo transitório neonatais,

ENTÃO O QUE DEVEREMOS USAR?

Os beta-bloqueadores podem ser utilizados.

ATENÇÃO COMO DEVE CONDUZIR O TRATAMENTO!!!!!

O excesso de propiltiouracil ou metimazol podem provocar hipotireoidismo e bócio fetais; estas drogas devem ser tituladas para uso da menor dose necessária para obter controle tireóideo materno.

Ambas são igualmente efetivas.

QUAL REMEDIO ESCOLHER?

Existem evidências indicando que o uso materno de metimazol durante o período de amamentação natural não se afigura prejudicial à função tireóidea dos lactentes.

Contudo, durante a gravidez, o hipertireoidismo da doença de Graves é melhor controlado com o propiltiouracil, pois o metimazol tem sido considerado teratogênico, principalmente em fetos expostos entre a terceira e sétima semanas de gestação.

A dosagem da DAT é ajustada durante o curso da gravidez, com o intuito de manter os níveis de HT livres no terço superior da faixa normal. É indicado o acompanhamento do TRAb durante a gravidez, pois títulos elevados podem favorecer ao desenvolvimento de hipertireoidismo neonatal.

Tireotoxicose em Idosos
(Hipertireoidismo apático)

Os pacientes idosos, com frequência, não exibem os sinais e sintomas típicos de tireotoxicose; esta situação é referida como hipertireoidismo apático.

Em idosos, são mais comuns:

  1. a anorexia
  2. fibrilação atrial

Mais incomuns

  1. reflexos hiperativos
  2. sudorese excessiva
  3. intolerância ao calor
  4. nervosismo
  5. polidipsia
  6. apetite aumentado

Três sinais encontravam-se bastante associados à tireotoxicose: apatia, taquicardia e perda de peso. Os resultados sugerem a necessidade de triagem de doença tireóidea em pacientes idosos.

Hipertireoidismo Subclínico

O hipertireoidismo g subclínico (HS) persistente caracteriza-se pela:

presença de concentração de TSH entre 0,1 e 4,5 μU/mL + HT livres circulantes normais.

A consequência clínica do HS ainda não foi devidamente estabelecida.

Os pacientes afetados exibem poucos e inespecíficos sinais e sintomas de hipertireoidismo. Consonante, o HS é relevante em idosos, pois o risco de desenvolvimento de arritmias cardíacas encontra-se elevado neste grupo, correlaciona-se com aumento da perda óssea na doença de Graves e pode afetar a morfologia e a função cardíaca, assim como a qualidade de vida em pacientes jovens e com meia-idade.

O HS encontra-se frequentemente presente em:

  1. pacientes tratados com doses de L-T4 supressivas de TSH para doença nodular tireóidea
  2. pacientes tratados com doses de L-T4 supressivas de TSH como tratamento pós-operatório para carcinoma diferenciado de tireóide com o intuito de prevenir a progressão, local ou metastática, da doença (HS exógeno).
  3. pacientes portadores de nódulo tireóideo hiperfuncionante
  4. pacientes portadores de bócio multinodular tóxico
  5. pacientes portadores de doença de Graves subclínica (HS endógeno)

O hipertireoidísmo subclinico endógeno representa doença de ocorrência comum em áreas com deficiência de iodo.

O tratamento do hipertireoidísmo subclinico endógeno é outro assunto muito controverso.

na ausência de doença tireóidea clinicamente evidente, é difícil decidir se o TSH suprimido resulta de doença não tireóidea e medicamento, função tireóidea autónoma ou fase inicial de tireoidite, mesmo após realização de exames complementares.

Se após oito semanas, o TSH se normaliza ou se eleva, pode ser concluído que o paciente está se recuperando de doença não tireóidea ou apresentou fase hipertireóidea de tireoidite. Se o padrão original continua presente, então a escolha seria entre tratamento com DAT, uso de beta-bloqueadores ou controle clínico continuado. Todavia, como pode ocorrer remissão espontânea em 40% dos casos durante o seguimento, o tratamento do hipertireoidísmo subclinico deve ser individualizado e determinado pelo julgamento clínico310. Como não existe evidência substancial do benefício terapêutico do hipertireoidísmo subclinico, é aconselhável se restringir a fazer o acompanhamento clínico laboratorial dos portadores.

A CRISE TIREOTOXICA

INCIDENTE PERIGOSO! A crise tireotóxica ou tempestade tireotóxica é a exacerbação aguda da tireotoxicose que encerra elevado índice de mortalidade (até 50% em meio hospitalar), se não for prontamente reconhecida e tratada.

QUEM DESENVOLVE MAIS FREQUENTE ISSO? Ocorre mais frequentemente em pacientes com doença de Graves, mas pode ser encontrada em combinação com bócio multinodular tóxico ou outras causas menos comuns de hipertireoidismo.

QUANDO APARECE E PORQUE? Embora nem sempre identificados ou presentes, alguns eventos precipitantes ou doenças intercorrentes contribuem para seu aparecimento.

Pelo menos dois mecanismos fisiopatológicos essenciais parecem conduzir o hipertireoidismo grave para crise tireotóxica.

  1. Um relaciona-se ao aumento súbito de HT circulantes liberados pela glândula.
    Pode ser provocado por:

    a) cirurgia tireóidea,
    b) retirada de DAT,
    c) terapia com íodo radioativo,
    d) palpação tireóidea vigorosa,
    e) uso de contrastes iodados.

  2. O segundo mecanismo resulta da elevação repentina na disponibilidade de HT livre no organismo, pela redução da capacidade de ligação das proteínas transportadoras de HT.

    Isto ocorre, por exemplo na combinação de hipertireoidismo acentuado com:

    a) cirurgias não tireóideas
    b) infecção
    c) acidente vascular cerebral
    d) tromboembolismo pulmonar
    e) trabalho de parto
    f) cetoacidose diabética
    g) agressão emocional
    h) trauma

COMO RECONHECEMOS?

O diagnóstico da crise tireotóxica é feito com base clínica.

As manifestações principais são:

  1. febre elevada com sudorese profusa,
  2. taquicardia (às vezes, com frequência superior a 140bpm)
  3. agitação
  4. confusão
  5. delírio ou psicose
  6. estupor e coma

Os critérios para o diagnóstico do distúrbio foram introduzidos por Burch e Wartofsky que elaboraram uma escala para distinguir, de forma semiquantitativa, entre a tireotoxicose não complicada, crise tireotóxica iminente e crise tireotóxica estabelecida:

Os pacientes com crise tireotóxica ou crise iminente devem ser controlados em unidade de terapia intensiva, com os seguintes objetivos:

  1. inibir a formação de HT,
  2. inibir a liberação tireóidea de HT,
  3. promover bloqueio beta-adrenérgico,
  4. fornecer medidas de apoio
  5. identificar e tratar o fator precipitante da descompensação

Frequentemente, o tratamento é iniciado com apoio no diagnóstico clínico antes da confirmação laboratorial dos níveis elevados de HT.

MISODOR, 28 DE MAIO 2009

 

BIBLIOGRAFIA:

  1. FISIOLOGIA DA TIREOIDE - Prof. Leticia Lotufo site:
    www.fisfar.ufc.br/v2/graduacao/arquivo_aulas/leticia/aula_tireoide.pdf, accessado 19 05 2009
  2. TRATADO DE CLINICA MEDICA - Prof. ANTONIO CARLOS LOPES, vol II pp 3280-3407, Ed. ROCA 2006
  3. Bulas.med.br - Bulas de medicamentos no Internet http://www.bulas.med.br
  4. Jacobson DL, Gange SJ, Rose NR, Graham NM. Epidemiology and estimated population burden of selected autoimmune diseases in the United States. Clin Immunol Immunopathol 1997;84:223-43.
  5. Franklyn JA. The management of hyperthyroidism. N Engl J Med 1994;330:1731-38
  6. Casos registrados (traduzidos do inglês por Altavista Babel Fish).