HIPERALDOSTERONISMO PRIMÁRIO



 

 

 


I. Conceito

Descrito pela primeira vez por Conn, em 1955, o hiperaldosteronismo primário é uma causa potencialmente curável de hipertensão arterial, onde produção excessiva de aldosterona existe de forma independente ou semi-independente do sistema renina-angiotensina (SRA).

II. Epidemiologia

Se, numa população específica de hipertensos, considerarmos o diagnóstico de hiperaldosteronismo primário apenas quando o conjunto de sinais e sintomas estiver evidente (presença obrigatória de hipocalemia associada à hipertensão arterial), encontraremos uma prevalência inferior a 1%.

Entretanto, a hipocalemia pode estar ausente em aproximadamente 7,6% dos hiperaldosteronismo primário.

Recentemente, a utilização da relação aldosterona: atividade plasmática da renina (APR) para rastreamento, tem mostrado que a prevalência de hiperaldosteronismo primário, entre os hipertensos, pode ser maior do que 10%, sugerindo que essa possa ser a causa mais comum de hipertensão secundária.

O hiperaldosteronismo primário tem sido descrito em pacientes de todas as idades, inclusive em crianças, as quais podem apresentar o hiperaldosteronismo supressível por dexametasona (HASD)

O hiperaldosteronismo primário pode resultar de várias causas, sendo que as mais comuns são o adenoma produtor de aldosterona (APA) e a hiperplasia adrenocortical bilateral (também chamada de hiperaldosteronismo idiopático.

Os APA são mais frequentes em mulheres, entre 30 e 50 anos, enquanto o hiperaldosteronismo idiopático afeta igualmente homens e mulheres de idade mais avançada.

III. Etiopatogenia e Anatomopatologia

1. Adenoma Produtor de Aldosterona

Os adenomas produtores de aldosterona (APA) correspondem a 50 a 60% dos casos de hiperaldosteronismo primário e se caracterizam por completa autonomia frente ao SRA e por razoável dependência do ACTH. Os aldosteronomas são geralmente menores que 2cm, têm coloração amarela clara e não são encapsulados.

2. Adenoma Produtor de Aldosterona Responsivo à Angiotensina (APA-RA)

Neste subgrupo, correspondente a cerca de 8% dos casos de hiperaldosteronismo primário há preservação, em número e afinidade, dos receptores para angiotensina II nas células tumorais. Dessa forma, esse tipo de adenoma apresenta comportamento bioquímico semelhante ao do hiperaldosteronismo idiopático, respondendo a manobras que intervêm no SRA.

3. Carcinoma Produtor de Aldosterona (CaPA)

É uma entidade incomum, responsável por menos de 2% dos casos de hiperaldosteronismo primário. Estes carcinomas são produtores de altos níveis de aldosterona, assim como de androgênios, cortisol e precursores esteróides. Geralmente, são maiores que 3 cm e apresentam áreas de necrose, calcificações e células com núcleos pleomórficos Frequentemente, cursam com metástases a distância.

4. Tumor Ectópico Produtor de Aldosterona (TePA)

A produção ectópica de aldosterona por tumores extra-adrenais é muito rara. Os arrenoblastomas de ovário correspondem à origem mais frequente de produção ectópica de aldosterona

5. Hiperaldosteronismo Idiopático

Importantes evidências sugerem que o excesso de aldosterona no hiperaldosteronismo idiopático é dependente da maior sensibilidade das células da camada granulosa à angiotensina II. Também tem sido sugerido que o hiperaldosteronismo idiopático seja uma forma de hipertensão essencial com renina baixa. A zona glomerular apresenta-se com hiperplasia focal ou difusa, a qual acomete as duas glândulas e, mais raramente, pode ser unilateral. Os nódulos podem ser microscópicos ou ter mais de 2 cm de diâmetro.

6. Hiperplasia Adrenal Primária

O subgrupo da hiperplasia adrenal primária (HAPr) corresponde a 6% dos casos de hiperaldosteronismo primário. Os pacientes apresentam hiperplasia adrenal bilateral, porém com comportamento bioquímico autónomo - independente do SRA, semelhante aos APA. Nesta forma de hiperaldosteronismo primário, os níveis de aldosterona e de seus precursores são mais elevados em relação aos observados no hiperaldosteronismo idiopático.

7. Hiperaldosteronismo supressível por Dexametasona
(Hiperaldosteronismo Familiar Tipo 1)

Esta é uma forma rara de hiperaldosteronismo, de herança autossômica dominante, decorrente de presença de um gene quimérico, formado pela combinação do CYP11B1 com CYP11B2, o que resulta em expressão ectópica da enzima aldosterona sintase na zona fasciculada. Dessa forma, a secreção de aldosterona passa a ser regulada pelo ACTH (e não mais pela angiotensina II), podendo ser suprimida por glicocorticóide.

8. Hiperaldosteronismo Familiar Tipo 2

Esta forma de hiperaldosteronismo primário ocorre por transmissão autossômica dominante, não se descartando herança ligada ao cromossomo X. Em uma mesma família, podem coexistir casos de APA e de hiperplasia.

IV. Fisiopatologia

A aldosterona atravessa a membrana celular e se liga a um receptor proteico citoplasmático, presente nos rins, coração, mucosa gastrointestinal, glândulas salivares e sudoríparas

No túbulo contornado distai e nos ductos coletores renais:

  1. estimula a reabsorção de sódio
  2. estimula a secreção de potássio e hidrogénio,
  3. expansão do líquido extracelular,
  4. aumento do débito cardíaco,
  5. hipertensão arterial,
  6. hipocalemia,
  7. hipomagnesemia
  8. alcalose metabólica.

Inicialmente, a hipertensão é volume-dependente, no entanto, posteriormente, pode haver aumento da resistência vascular periférica, relacionada ao aumento da sensibilidade às catecolaminas.

MUITO IMPORTANTE!!!

A intensidade da hipocalemia e da alcalose depende da ingestão de sódio: quanto maior a ingestão, mais grave será a hipocalemia.
Por outro lado, se a dieta for hipossódica, a hipocalemia pode estar ausente.

V. Quadro Clínico

Uma vez que o potássio é um íon predominantemente intracelular, com grande reserva corpórea, é possível a manutenção de níveis sanguíneos normais por período relativamente grande de tempo, apesar da hipersecreção de aldosterona.

Dessa forma, a hipocalemia aparece tardiamente na história natural do hiperaldosteronismo primário e pode se manifestar com:

  1. parestesias
  2. cãibras
  3. fraqueza muscular
  4. paralisia flácida
  5. poliúria (diabetes insípido nefrogênico)
  6. arritmias cardíacas
  7. pode ser assintomática

 

VI. Diagnóstico

Todos os hipertensos devem ser rastreados para hiperaldosteronismo primário, em especial os jovens e aqueles de difícil controle.

Rastreamento

A) Potássio sérico

A presença de hipocalemia espontânea discreta (entre 3,2 e 3,5 mEq/L) ou hipocalemia acentuada (menor que 3mEq/L), em uso de diurético, devem levar à suspeita de hiperaldosteronismo primário.

A hipocalemia causada por excesso mineralocorticóide está associada à presença de caliurese inapropriada (maior que 30 mEq/24h).

Causas de erro na interpretação dos parâmetros de rastreamento do hiperaldosteronismo primário:
PARÂMETRO  
VALORES BAIXOS
VALORES ALTOS  

Potássio

Dieta assódica

Diuréticos tiazídicos

Suplemento de KCI

Laxativos

Garroteamento,

Dieta rica em sódio

hemólise

Tamponagem venosa
(falso-negativo)

Dieta pobre em potássio
(falso-positivo)

Atividade plasmática da renina (APR)

Diréticos tiazídicos

Temperatura ambiente

Hemorragia,

Demora na separação

desidratação

Glicocorticóides

Beta-bloqueadores

Estrógenos, gravidez

Idade avançada

Insuficiência renal

Insuficiência renal

(falso-negativo)

(falso-positivo)

Relação aldosterona plasmatica atividade plasmática da renina (RAR)

Beta-bloqueadores

Diuréticos

Idade avançada

Antagonistas diidropiridínicos dos canais de cálcio

Insuficiência renal
(falso-positivo)

Insuficiência renal
(falso-negativo)

Durante o período de investigação deve-se recomendar o uso liberal de sal de cozinha. uma vez que a restrição de sódio, retarda a secreção de potássio, mascarando concentrações limítrofes desse íon.

Se o sódio urinário de 24h for menor que 100 mEq, deve-se orientar ingestão de 6g de NaCl por dia por 4 a 5 dias.

Além dos fatores dietéticos, erros de procedimento durante a coleta, podem determinar níveis normais ou até mesmo elevados de potássio em pacientes com hiperaldosteronismo primário144. E importante ressaltar que níveis normais de potássio não excluem o diagnóstico de hiperaldosteronismo primário.

B) Atividade plasmática da renina

Este ensaio consiste na dosagem, por meio de radioimunoensaio, da angiotensina I gerada in vltro a partir do angiotensinogênio, sob a ação proteolítica da renina.

Os pacientes devem ser orientados a manter uma dieta padrão (120 a 150mEq de sódio e 60 a 70mEq de potássio por dia). Os níveis de APR flutuam de acordo com a postura e os valores de referência para indivíduos normais são de 0,3 a 0,8ng/mL/h (deitado após repouso), 0,5 a 2,5ng/mL/h (em pé e em atividade) e 3 a 7ng/mL/h (após 5 dias em dieta hipossódica). No entanto, no hiperaldosteronismo primário, os níveis de APR estão sempre suprimidos.

C) Renina direta

Há ensaios imunorradiométricos para a dosagem da própria renina, que não sofrem interferência das variações das concentrações de angiotensinogênio. Os valores de referência são de 5 a 50 μU/mL (deitado) e de 8 a 80μU/mL (em pé). No hiperaldosteronismo primário os níveis são inferiores a 3μU/mL

D) Aldosterona urinária e plasmática

A excreção urinária de aldosterona avalia tanto a fração livre como seus metabólitos urinários, refletindo a taxa de excreção diária; possui maior valor diagnóstico que uma única determinação da aldosterona plasmática.

Os valores de referência para a dosagem da aldosterona urinária variam de 5 a 20 μg/24h (com dieta normal). Os valores de referência para a aldosterona plasmática são: 4 a 15ng/dL (deitado e em repouso), 7 a 25ng/dL (em pé e em atividade) e 10 a 35ng/dL (com dieta hipossódica).

A combinação de níveis (plasmáticos ou urinários) elevados de aldosterona associada a níveis suprimidos de APR (menor que 1 ng/mL/h), em paciente hipertenso, é patognomônica de hiperaldosteronismo primário. Cabe ressaltar que, na presença de hipocalemia grave, os níveis de aldosterona podem estar normais, mesmo em pacientes com hiperaldosteronismo primário.

E) Relação aldosterona (ng/dL):APR (ng/mL/h)

Desde o início da década de 1990, essa relação (APR) tem sido utilizada como teste de rastreamento na investigação de hiperaldosteronismo primário, mesmo em pacientes normocalêmicos.

A coleta pode ser realizada pela manhã, com o paciente em pé (e 2 a 4h após ter-se levantado), durante visita ambulatorial de rotina, sem obrigatoriedade de preparo prévio, jejum ou retirada de medicações. Assim, conforme a APR, podemos escalonar a probabilidade de hiperaldosteronismo primário em:

  • improvável (APR menor 15)
  • duvidoso (APR entre 20 e 25)
  • suspeito (APR entre 25 e 30)
  • provável (APR entre 30 e 40)
  • certeza (APR maior que 40)

Comprovação do Hiperaldosteronismo Primário

A) Testes de Supressão da Aldosterona.

Esses testes são utilizados para confirmar a autonomia da secreção de aldosterona, sendo úteis especialmente nos casos subclínicos (normocalêmicos ou mesmo normotensos).

Nos casos típicos de hiperaldosteronismo primário (APR maior que 40), esses testes não são necessários.

Nos pacientes com hiperaldosteronismo primário, independente da etiologia, não ocorre supressão (redução menor que 10% do valor basal) dos níveis de aldosterona com qualquer um dos testes, enquanto nos hipertensos essenciais com renina normal ou baixa ocorre redução superior a 50% dos níveis de aldosterona. Habitualmente, tanto a aldosterona urinária (μg/24h), quanto a plasmática (ng/dL) estarão acima de 14 após os testes, confirmando o diagnóstico de hiperaldosteronismo primário.

Para a realização dos testes, os anti-hipertensivos e a espironolactona devem ser suspensos 2 a 4 semanas e 6 semanas antes do exame, respectivamente. Os medicamentos que menos interferem, são os bloqueadores alfa-adrenérgicos.

B) Infusão de solução salina

Aldosterona plasmática é medida antes e depois de infusão de 1,25 a 2,5L de NaCl a 0,9% em um período de 2h (4h se houver risco de descompensação cardíaca). Esse teste é útil para diferenciar indivíduos com hipertensão essencial daqueles com hiperaldosteronismo primário.

C) Administração de fludrocortisona

Consiste na administração de fludrocortisona 0,1 mg a cada 6h por 3 dias, com coleta de aldosterona plasmática antes e na manhã seguinte ao término da medicação ou de aldosterona urinária na véspera e no terceiro dia do uso da medicação.

Etiologia do Hiperaldosteronismo Primário

A) APA Hiperaldosteronismo Idiopático

1. Níveis Basais de Aldosterona.

São mais elevados em APA (maior que 25 ng/dL) do que no hiperaldosteronismo idiopático (menor que 25 ng/dL).

2. Teste da postura ereta

Avalia-se a concentração de aldosterona plasmática basal (após 40min em repouso) e após 2h na posição ereta, com ou sem deambulação, desde que não se deite ou se afaste os pés do chão. Isoladamente, este é o procedimento mais sensível e específico para diagnóstico diferencial entre hiperaldosteronismo idiopático e APA.

No hiperaldosteronismo idiopático, ocorre aumento dos níveis de aldosterona (acima de 30% em relação ao valor basal), em função de uma hipersensibilidade das células da camada glomerular à angiotensina II. Diferentemente, nos APA, não ocorre elevação adicional, havendo até mesmo queda dos valores de aldosterona, decorrente de ausência de receptores para angiotensina II nesses tumores (e também pelo fato da renina estar mais suprimida, nesses casos).

Uma vez que tanto o APA quanto o hiperaldosteronismo idiopático respondem às variações do ACTH, cortisol também deve ser dosado durante o teste, a fim de monitorar variações endógenas do ACTH. Caso haja elevação do cortisol, deve-se subtrair seu incremento percentual daquele obtido com a aldosterona; se ainda assim houver elevação dos níveis de aldosterona acima de 30%, considera-se o teste negativo para APA.
Os pacientes com APA-RA (15% dos APA) apresentam elevação da aldosterona. Da mesma forma, pacientes HAPr (20% das hiperplasias) não apresentam elevação da aldosterona.

3. Teste com espironolactona

Consiste na administração, por via oral, de espironolactona, 100 a 300 mg por dia, por no mínimo 2 semanas. Com o uso dessa medicação, ocorre normalização da pressão arterial e do potássio e, após 1 a 2 meses, normalização da APR.

Pacientes com hiperaldosteronismo idiopático ou APA-RA apresentam elevação significativa dos níveis de aldosterona plasmática e urinária, enquanto no APA, a concentração de aldosterona praticamente não se altera.

4. Dosagem de precursores da aldosterona

Níveis elevados de DOC e corticosterona (geralmente, na faixa de 40 a 60ng/dL) reforçam o diagnóstico de APA. Níveis de 18-hidroxi-corticosterona acima de 100 ng/dL são característicos de APA.

5. Dosagem de esteróides híbridos (18-hidroxicortisol e 18-oxocortisol).

Esses esteróides híbridos são formados a partir do cortisol, sob ação da aldosterona sintase. Eles podem ser dosados no plasma ou em urina de 24h e estão elevados no APA e no HASD, sendo normais no APA-RA.

Diagnóstico por Imagem

O diagnóstico hormonal prévio é indispensável antes da realização de exames de imagem, uma vez que tumores adrenais incidentais podem ser encontrados em mais de 10% das autópsias e a presença de nódulo adrenal não significa que ele seja funcionante.

A) Tomografia computadorizada.

E o método de escolha, proporcionando a detecção de tumores em 80 a 90% dos casos. Com cortes seriados a cada 3 mm, podem-se detectar tumores com menos de 7 mm de diâmetro.

B) Cintilografia

Podem ser utilizados para imagem das adrenais o [131 - l ]-iodometil-19-norcolesterol (NP 59) e o [131 - I]-19-iodocolesterol, com acurácia diagnostica variando de 53 a 72%

Cateterismo seletivo das veias adrenais. Este exame invasivo está indicado quando a avaliação bioquímica é compatível com APA, mas o estudo de imagem é inconclusivo ou negativo. A presença de lateralização é compatível com APA e a ausência de lateralização sugere o diagnóstico de HAPr. No entanto, cabe lembrar que pode haver adenomas bilaterais.

VII. Tratamento Clínico

I) Dieta com um conteúdo de sódio menor do que 80mEq/dia é um adjuvante na terapia.

II) A administração de espironolactona (SPL), na dose de 100 a 400mg ao dia por 4 semanas pu mais, resulta na normalização da pressão arterial e dos níveis de potássio na maioria dos casos de hiperaldosteronismo primário. Eventualmente podem ser necessárias doses acima de 400mg/dia.

III) O uso de SPL no pré-operatório permite a recuperação da zona glomerular da glândula contralateral, redução da pressão arterial e controle dos níveis de potássio.

Além disso, a normalização dos níveis pressóricos no pré-operatório. < 100 mg/dia de SPL, é um indicador de que haverá non cão da pressão arterial após a cirurgia.

A SPL apresenta efeitos antiandrogênicos, o que pode levar à hipermenorragia na mulher e à ginecomastia e disfunção erétil no homem. Se esses efeitos colaterais forem accentuados pode ser tentado o uso de amilorida, em doses de 10 a 20 mg/dia; (nos APA podem ser necessárias doses maiores, de até 40mg/dia).
No HASD, emprega-se a dexametasona (2mg/dia- Um ao deitar e 0,5mg ao acordar), para suprimir a secreçã» t ACTH e, conseqüentemente, da aldosterona, com ré versão J quadro clínico em 2 semanas. A dose de manutenção devca a menor possível, podendo ser necessária a associação de3 ou amilorida.

B) Tratamento Cirúrgico

1) Adenoma Produtor de Aldosterona

O tratamento definitivo é por meio da remoção do tumor, que pode ser feita por via laparoscópica.

Este tipo de cirurgia permite a retirada apenas do poupando o restante da glândula e abrevia o período da convalescença.

Nos casos em que a cirurgia é recusada ou em que há grande risco, pode-se manter o  uso crónico de 50 a 100 mg de SPL por dia.

A taxa de cura a longo prazo de pacientes com APA tratados por adrenalectomia unilateral chega a 69%. Alguns pacientes podem apresentar um período de deficit mineralocorticóide (hiponatremia, hipercalemia e acidose) no pós-operatório, em função da supressão da zona glomerular contralateral.

Geralmente a recuperação ocorre em 4 a 6 meses após a cirurgia, não sendo necessário outro tratamento além da ingestão adequada de sódio.

2) Adenoma Produtor de Aldosterona Responsivo à Angiotensina (APA-RA)

esse subtipo de hiperaldosteronismo primario também deve ser tratado cirurgicamente.

3) Carcinoma Produtor de Aldosterona (CaPA)

A adrenalectomia é o tratamento utilizado, podendo ser apenas paliativo. O adrenolítico mitotano pode trazer algum benefício. A sobrevida média é de 14 meses e, em 5 anos, a taxa de sobrevida é de 24%.

4) Tumor Ectópico Produtor de Aldosterona

O prognóstico depende da origem e do comportamento biológico do tumor com secreção ectópica de aldosterona, o qual deve ser removido

5) Hiperplasia Adrenal Primária

Embora o tratamento com SPL seja usualmeac S eficaz para normalizar os níveis de potássio e reduzira pressão arterial, a cirurgia deve ser oferecida como um» alternativa ao tratamento clínico

6) Hiperaldosteronismo idiopático:

Neste subtipo de hipetaldosteronismo primário, o tratamento cirúrgico não traz bons resultados.

A SPL corrige a hipocalemia. mas não normaliza os níveis pressóricos, sendo necessária a associação de outros anti-hipertensivos, preferencialment os antagonistas dos canais de cálcio. Outra classe de drogas que tem se mostrado eficaz no controle da hipertensão arterial nesses pacientes são os inibidores da enzima conversora da angiotensina.

MISODOR, 17 05 2009

 

BIBLIOGRAFIA:

  1. TRATADO DE CLINICA MEDICA - Prof. ANTONIO CARLOS LOPES, vol II pp 3414-3425. Ed. ROCA 2006 PP 3425-3435
  2. P. R. VADEMECUM 2005 - 2006
  3. TERAPEUTICA MEDICALA -  Gabriel Ungureanu, Maria Cavic, editura POLIROM, Iaşi, Romênia, ediţia anului 2000