HEPATITES VIRAIS

SAIR



HEPATITE VIRAL A

 

AGENTE PATÓGENO: VIRUS HEPATITE A

Genero Hepatovirus, Familia Picornaviridae, RNA

Tamanho: 27 nm, NÃO possui envelope, capsídeo icosaedrico:

 

 

 

 

 

 

PATOGÉNESE:

Transmissão fecal oral, absorvido atraves da mucosa intestinal e transmitido até o figado, aonde se localiza na citoplasma dos hepatócitos. Ele mesmo não provoca dano celular, mas o sinal imune que ele gera causa formação de complexes antígeno-anticorpo que são responsáveis pelas manifestações extrahepáticas.

Mecanismo de lesão desconhecido, provavelmente são implicados linfócitos T citotoxicos (CD8+) - porque são presentes em grande numero perto das células necroticas.

Diagnóstico Sorológico

O diagnóstico da hepatite A baseia-se na detecção de anticorpos anti-H. A. V.. O anti-HAV IgM e o anti-HAV IgG já estão presentes simultaneamente no soro desde o início da elevação das aminotransferases (ALT e AST).

O anti-HAV IgM desaparece em menos de 6 meses, razão pela qual indica infecção atual ou muito recente pelo HAV.

Alguns pacientes podem apresentar persistência desse anticorpo em baixos títulos por até um ano.

O anti-HAV IgG persiste por toda a vida, conferindo imunidade e servindo de marcador para infecção prévia curada ou vacinação.

Existem ainda métodos que detectam o antígeno do HAV (HAV Ag) nas fezes e o RNA do HAV em soro, fezes e tecido hepático, porém são reservados apenas para pesquisa.

A excreção fecal do HAV costuma desaparecer poucos dias após o surgimento da icterícia.

Não existem relatos de eliminação crônica do HAV nas fezes, embora haja descrição de pacientes com viremia persistente por mais de 6 meses.

O RNA do HAV pode ser detectado no soro, por reação em cadeia da polimerase, desde 2 semanas anteriores ao pico de ALT até mais de 3 meses depois, explicando a ocorrência de surtos de hepatite A entre usuários de drogas injetáveis e, mais raramente, em receptores de transfusão sangüínea.

VIAS DE TRANSMISSÃO

O HAV é excretado nas fezes, estando os títulos mais elevado (até 108 vírions/mL) nas 2 semanas que precedem e a semana que se segue ao início dos sintomas.

Em 45% dos casos verifica-se eliminação do HAV nas fezes por até uma semana e. em 11%, por duas semanas ou mais após o início dos sintomas

O HAV é capaz de sobreviver um mês em fezes secas, 5 dias em ostras vivas e até 10 meses em meio aquoso. Sua principal via de transmissão é fecal-oral, dependendo do contato pessoa a pessoa e da ingestão de água ou alimentos contaminados, incluindo ostras e outros frutos do mar consumidos crus

Homossexuais masculinos são considerados grupo de risco, por meio do contato oral-anal.

Não parece haver transmissão por sêmen ou saliva. Não existem relatos inequívocos de transmissão vertical da hepatite A, contudo se recomenda que recém-nascidos de mães com hepatite A de início recente não sejam amamentados.

Em relação à presença do RNA-HAV no soro, sabe-se que a concentração viral é muito inferior à encontrada nas fezes, razão pela qual a transmissão parenteral do vírus é relativamente infreqüente. Dados provenientes de municípios sentinelas nos Estados Unidos revelam que o principal fator de risco encontrado para hepatite A foi o contato pessoal com indivíduo infectado (22%), seguido de trabalhadores de creches ou berçários (15%) e indivíduos com histórico prévio de viagem ao exterior ou ingestão de água ou alimentos contaminados (5 a 7%). Aproximadamente 45% das pessoas com hepatite A não conseguem identificar qualquer fator de risco, estimando-se que essa transmissão oculta possa estar relacionada com o contato com crianças infectadas assintomáticas.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Sinais e Sintomas

O período de incubação da hepatite A varia entre 15 e 50 dias (média de 25 dias).

Segue-se fase prodrômica, podendo ocorrer febre, cefaléia, mialgia, artralgia, anorexia, desconforto abdominal, alteração do hábito intestinal e exantema

A infecção pelo HAV pode apresentar amplo espectro clínico, incluindo:

  1. formas anictéricas sintomáticas ou assintomáticas,
  2. formas colestáticas (icterícia > 10 mg/dL, duração superior a 12 semanas e prurido)
  3. formas recorrentes
  4. formas fulminantes

A idade do paciente está diretamente relacionada com a intensidade da doença, cursando com icterícia em menos de 5% das crianças abaixo de 3 anos, 10% entre 4 e 6 anos, 40 a 50% acima de 6 anos e 70 a 80% em adultos.

O quadro clínico costuma ser prolongado, tendo sido verificada icterícia por períodos superiores a 100 dias. Ao exame físico, podem-se evidenciar hepatomegalia, dor à palpação do hipocôndrio direito e esplenomegalia em 5 a 15% das vezes.

Manifestações extra-hepáticas são relativamente raras, incluindo relatos de artrite transitória e vasculite cutânea em associação com crioglobulinemia, particularmente na hepatite A recorrente.

Pode surgir síndrome nefrótica por deposição de complexos imunes glomerulares, acarretando gromerulonefrite proliferativa mesangial, bem como poliradiculopatia, meningoencefalite, anemia aplástica e alterações inespecíficas no eletrocardiograma, como bradicardia, prolongamento do intervalo P-R e depressão da onda T.

Achados Laboratoriais

Os achados laboratoriais em hepatite A são indistinguíveis dos observados nas demais formas de hepatites virais agudas.

O hemograma pode indicar leucopenia, discreta linfocitose e alguns leucócitos atípicos. Nas provas hepáticas, observa-se elevação rápida das aminotransferases, iniciando durante o período de incubação e atingindo o pico cerca de uma semana antes do início dos sintomas.

Os níveis de ALT (alanina amino-transferase) costumam ser maiores do que os de AST (aspartato aminotransferase), normalizando em média 3 a 4 semanas depois de iniciados os sintomas.

Cerca de 10% dos pacientes com hepatite A podem exibir quadro bifásico com aumento recorrente de ALT e AST.

Nos casos ictéricos, a bilirrubina geralmente atinge níveis máximos (cerca de 10 a 15mg/dL) logo após o pico das aminotransferases. Com exceção das ocorrências de hepatite A colestática, caracterizadas por bilirrubina total acima de 10 mg/dL e duração da doença além de 10 a 12 semanas, a maioria dos pacientes não costuma mostrar alterações significativas de fosfatase alcalina ou Y-glutamiltransferase.

O achado de coagulopatia grave, demonstrado por queda acentuada na função da protrombina, indica provável evolução para forma fulminante.

HISTÓRIA NATURAL: Tem forma cronica? NÃO!

A hepatite pelo HAV é doença usualmente benigna e autolimitada.

Quase todos os pacientes se recuperam em 2 meses, porém alguns podem exibir curso colestático prolongado ou formas recorrentes.

A hepatite fulminante é rara e a cronicidade, inexistente. Alguns autores têm aventado a possibilidade de hepatite auto-imune ser desencadeada após quadro de hepatite aguda A, porém este evento ainda necessita de confirmação.

A mortalidade associada à hepatite fulminante pelo HAV ocorre em aproximadamente 30 a 50% dos acometimentos. Dados do CDC (Centers for Disease Control) estimam a existência de 100 mortes por ano diretamente relacionadas à hepatite A nos Estados Unidos, resultando em taxa global de caso-fatalidade da ordem de 0,4%.

Em pessoas com mais de 50 anos, essa taxa pode alcançar 2%

PREVENÇÃO

Medidas Gerais

O HAV é inativado depois de:

  1. poucos minutos de fervura
  2. cloro
  3. luz ultravioleta
  4. formalina diluída até 1:4.000

Como a maior parte da excreção fecal do HAV se dá durante o período de incubação, torna-se impraticável recomendar medidas de prevenção para familiares ou contatos imediatos de pacientes com hepatite aguda A. Para prevenir a transmissão pessoa a pessoa depende-se fundamentalmente das medidas de precaução universal.

Viajantes para áreas endêmicas devem evitar o consumo de bebidas contendo água, ou mesmo gelo de origem desconhecida, bem como alimentos crus (frutos do mar, frutas e vegetais).

Não há qualquer recomendação no sentido de excluir pacientes com hepatite A do convívio familiar ou instituir qualquer medida especial de descontaminação.

Imunoprofilaxia

A imunoprofilaxia passiva contra hepatite A baseia-se na inoculação de soro humano contendo imunoglobulina anti-HAV.

A administração de 0,05mL/kg pré-exposição confere cerca de 6 meses de proteção em aproximadamente 90% dos indivíduos.

Usada até 6 dias após o contágio, costuma prevenir a infecção em 80 a 90% das pessoas, sendo ineficaz quando empregada mais de 2 semanas pós-exposição. Seu principal efeito adverso é dor no local da aplicação. Raramente tem sido descrita a ocorrência de choque anafilático. O uso da imunoglobulina anti-HAV tem diminuído consideravelmente desde a introdução da vacina contra hepatite A, porém ainda pode ser útil para imunização pré e pós-exposição em casos selecionados.

Imunização passiva contra hepatite A com imunoglobulina anti-HAV

  1. Profilaxia pré-exposição: Indivíduo anti-HAV não reagente que precise viajar, a curto prazo, para locais com alta prevalência de hepatite A
  2. Profilaxia pós-exposição (< 2 semanas depois)

A imunoprofilaxia ativa contra hepatite A fundamenta-se no uso de vacinas contendo vírus A proveniente de cultura de células, purificado por diversos métodos e inativado por formalina.

A resposta à vacina é medida pelo surgimento de anti-HAV IgG, detectado em aproximadamente 90% dos indivíduos um mês após dose única e em mais de 95% ao final do esquema completo de vacinação.

Estudos de seguimento a longo prazo mostram que a imunidade permanece por mais de 10 anos, podendo persistir por toda a vida devido ao fenômeno de memória imunológica. As principais indicações encontram-se resumidas abaixo:

Indicações para imunização ativa contra hepatite A

Imunização ativa contra hepatite A: vacina com HAV inativado:

  • Viajantes para países em desenvolvimento
  • Crianças com idade acima de 2 anos em locais de alta prevalência
  • Homossexuais masculinos
  • Usuários de drogas injetáveis
  • Receptores de fatores de coagulação ou transplantes
  • Pessoas expostas a primatas suscetíveis
  • Profissionais de laboratórios, creches, berçários, UTI neonatal ou outras instituições especiais
  • Pacientes com doença hepática crônica
  • Crianças com idade acima de 2 anos em creches (custo/benefício?)
  • Trabalhadores implicados em manipulação de alimentos (baixa relação custo/benefício)

As principais formulações disponíveis são Havrix® (cepa HM175; GlaxoSmithKline) e Vaqta® (cepa CR326F; Merck).

A Twinrix® (GlaxoSmithKline) é vacina combinada contra HAV e HBV.

Efeitos adversos significativos são raros, incluindo anafilaxia e síndrome de Guillain-Barré. Febrícula, cefaléia, náuseas e dor no local da aplicação ocorrem em menos de 10%. A decisão de conferir a presença ou não do anti-HAV antes da vacina depende da prevalência da doença na região.

Recomenda-se teste apenas a imunossuprimidos e portadores de hepatopatia crônica, com menor seroconversão. A dose e o esquema de vacinação variam de acordo com a idade e o tipo de vacina usado.

Esquemas de vacinação contra hepatite A

VACINA

VIA

IDADE

DOSE

INTERVALO (MESES)

Havrix®

Intramuscular

2 a 18 anos (dois esquemas)

360U

0 e 1; reforço em 6 ou 12

720U

0 e reforço em 6 ou 12

> 18 anos

1.440 u

0 e reforço em 6 ou 12

Vaqta18

Intramuscular

2-18 anos

0,5mL (25U)

0 e reforço em 6 a 18

> 18 anos

1mL (50U)

0 e reforço em 6 a 18

TRATAMENTO

Medidas de suporte são o único tratamento recomendado à maioria dos casos de hepatite aguda A. Pacientes com sinais de insuficiência hepática aguda devem ser encaminhados para centros com capacidade de realizar transplante hepático.

N-acetil-cisteína intravenosa contínua têm sido empregada experimentalmente, bem como fígado bioartificial, para permitir a regeneração hepática e evitar a necessidade de transplante.

 

HEPATITE VIRAL B

 

AGENTE PATÓGENO: VIRUS HEPATITE B

Gênero Orthohepadnavirus, e é membro da família Hepadnaviridae (hepadnavírus), DNA

Partículas mais complexas com 42 nm de diâmetro, e que representa o vírion completo da Hepatite B ("partícula de Dane"), e são infectantes, muitas partículas esféricas de diâmetros 20 nm de diâmetro, não infectantes, e filamentos de 20 nm de largura que são compostos pelo antígeno de superfície também não são infectantes.

O HBsAg com mais alguns lipídeos derivado do hospedeiro, ou seja a pessoa infectada, incluem quase que exclusivamente essas partículas esféricas e os filamentos. O ácido nucléico viral encontra-se no interior da partícula de HBV, na região conhecida como core ou cerne, e sua estrutura possui 27 nm de diâmetro, além do ácido nucléico nessa estrutura também se encontra uma DNA polimerase e outra partícula antigênica "E" (HBeAg). Essas estruturas são importantes marcadores para saber se há replicação viral na pesquisas clínicas.

Foram codificados quatro polipeptideos maiores que são:

  1. o gene S, codificando para o polipeptideos HBsAg,
  2. o gene C, codificando para o polipeptideo HBcAg,
  3. o gene "p", supostamente codificando para o DNA polimerase
  4. o gene x que codifica para uma proteína de 154 aminoácios, sendo este último por sua vez antigênica no homem, que poderá agir na ativação de genes celulares incluindo as proteínas do complexo de histocompatibilidade de classe 1, em outras palavras uma importante proteína que está ligada a resposta imunológica do hospedeiros contra células hepáticas infectadas.

PATOGÊNESE:

Transmissão parenteral exclusiva.

O grau de lesão do hospedeiro decide a intensidade das lesões. Os antígenos virais HBc e HBe são dirigidos contra membrana do hepatócitoaonde se unem aos complexos de histocompátibilidade.

Clones especificos de CD8+ atacam as celulas infectadas. Tem possibilidade de induzir malignização da celula

Diagnóstico Sorológico

Os testes disponíveis comercialmente para o diagnóstico sorológico da hepatite B incluem a detecção sérica de dois antígenos HBsAg; HBeAg) e três anticorpos (anti-HBc total; anti-HBc IgM; anti-HBe), sendo que o core (HBcAg) não é detectado no soro, apenas no tecido hepático por meio de técnicas imuno-histoquímicas. A seguir serão abordados os principais marcadores usados para detecção do HBV e seu significado clínico:

VIAS DE TRANSMISSÃO

O HBV é transmitido principalmente por exposição percutânea ou de mucosas aos fluidos corpóreos ou a sangue contaminado. As maiores concentrações de vírus são verificadas no sangue e em secreções serosas, diminuindo consideravelmente no sêmen, fluido vaginal e saliva. As principais formas de contágio são transmissão perinatal, relações sexuais, transfusão de sangue ou derivados, uso de drogas intravenosas. transplante de órgãos ou tecidos, lesões de pele ou acidentes com agulhas.

A saliva pode ser veículo de transmissão em caso de mordidas, porém não foi documentada transmissão por beijo ou outros tipos de exposição à saliva. Outros fluidos corpóreos, incluindo lágrimas, suor, urina, fezes, leite materno, liquor e líquido sinovial, podem apresentar o HBsAg, mas não o vírion intacto, razão pela qual não têm sido associados à transmissão.

Os principais fatores de risco para hepatite B aguda nos Estados Unidos são a transmissão sexual, tanto homo quanto heterossexual, por indivíduo infectado (50%), uso de drogas intravenosas (15%), seguida por exposição percutânea (tatuagens, piercing, acupuntura, acidentes com agulhas ou outros objetos cortantes). Cerca de 5% dos indivíduos analisados relataram contato com paciente infectado (familiar ou profissional de saúde). Em 31% das ocorrências não foi identificado qualquer fator de risco.


MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Sinais e Sintomas

O período de incubação da hepatite B varia entre 60 e 180 dias (média de 75 dias).

De maneira geral, o período prodrômico costuma ser mais prolongado na hepatite B do que na hepatite A, estando geralmente ausentes febre e diarréia.

A apresentação clínica pode cursar com amplo espectro, incluindo infecções praticamente assintomáticas até quadros ictéricos de curta duração, formas colestáticas e, raramente, hepatite fulminante.

O início da doença costuma ser insidioso e o exame físico pode revelar hepatomegalia dolorosa. Esplenomegalia é infreqüente, ocorrendo em menos de 20% dos portadores.

O surgimento de icterícia varia de acordo com a idade, sendo observada em menos de 10% das crianças abaixo de 5 anos e em cerca de 30 a 50% dos adolescentes e adultos. Uma vez instalada a fase ictérica, os sintomas da fase prodrômica tendem a desaparecer ou diminuir de intensidade. Acolia, colúria e prurido podem acompanhar os quadros ictéricos.

A fase de convalescença, após o desaparecimento da icterícia, dura 20 a 30 dias. Artralgia, mialgia e exantema urticariforme acometem 10 a 25% dos indivíduos.

Pode haver, mais raramente, poliarterite nodosa, artrite, vasculite cutânea, mononeurite de nervos cranianos e periféricos, polineuropatia, paralisia facial, ataxia, arreflexia, meningite, mielite, meningoencefalite, glomerulonefrite, polimialgia reumática, crioglobulinemia, fenômeno de Raynaud, pericardite, pleurite com derrame pleural e síndrome de Guillain-Barré.

Algumas alterações dermatológicas podem acompanhar a hepatite B aguda, como a púrpura de Henoch-Schõnlein e a acrodermatite papular das crianças, caracterizada por rash eritematopapular em face e membros, com duração de alguns dias.

Pancreatite pode acompanhar os casos graves, com evolução fulminante.

Achados Laboratoriais

Os achados laboratoriais na hepatite aguda B são semelhantes aos encontrados nas outras formas de hepatites virais agudas

HISTÓRIA NATURAL: Tem forma cronica? SIM!

A hepatite B quase sempre se apresenta como quadro agudo de evolução benigna e autolimitada.

Hepatite fulminante ocorre em menos de 1% dos casos e a cronicidade é rara em adultos imunocompetentes. A probabilidade de se tornar crônica é inversamente proporcional à idade na época do contágio e depende do estado do sistema imune do hospedeiro. Recém-nascidos tornam-se crônicos em mais de 80% e, crianças até 5 anos, em cerca de 30%. Pacientes imunossuprimidos (HIV, hemodiálise, transplantados, em uso de quimioterapia, alcoolistas) têm alto risco de alcançar a cronicidade.

O prognóstico da hepatite crônica B é pior para pacientes que mantêm a replicação viral ativa associada, havendo evolução para cirrose em cerca de 15 a 20% desses casos em 5 anos de seguimento.

A chance de perda espontânea da replicação é de cerca de 10% ao ano, podendo haver, inclusive, perda espontânea do HBsAg, porém em menor grau (1 a 2% ao ano). A seroconversão do HBeAg para o anti-HBe é precedida, em geral, por elevação das aminotransferases, fenômeno denominado flare.

O transplante hepático é dificultado pelo alto risco de reinfecçâo do enxerto, necessitando de doses elevadas de gamaglobulina hiperimune B (HBIG) e uso de antivirais prevenir a reativação. O risco de carcinoma hepatocelular é 300 vezes maior em indivíduos HBsAg positivos quando comparados com controles. Estima-se que a taxa de mortalidade prematura por cirrose ou carcinoma hepatocelular seja da ordem de 15 a 25% em pacientes com hepatite crônica B. Podem-se identificar pelo menos quatro fases distintas nos pacientes com hepatite crônica B infectados com HBV não mutante.

A história natural dos portadores do HBV mutantes na região do pré-core ou do promotor do core (HBeAg negativo com DNA-HBV elevado) ainda não está bem definida a médio e longo prazos, embora eles pareçam ser mais agressivos que o HBV wild type.

PREVENÇÃO

Medidas Gerais e Imunoprofilaxia

As vacinas mais usadas nos países desenvolvidos são:

  • Recombivax® (Merck)
  • Engerix B® (GlaxoSmithKline)

Recomendam-se três doses (0, 1 e 6 meses) conferindo níveis protetores de anti-HBs (> 10 mUI/mL) em mais de 90% dos adultos jovens saudáveis e imunocompetentes.

Indivíduos com mais de 40 anos, obesos e imunossuprimidos podem não responder adequadamente. A duração da proteção ainda permanece indefinida. Os níveis de anti-HBs desaparecem do soro em 40% dos indivíduos 10 anos após a vacina, porém está demonstrado que a imunidade contra a doença clínica persiste vários anos depois da perda do anti-HBs e pode durar por toda a vida em indivíduos imunocompetentes, por memória imunológica.

Provavelmente não seja necessário reforço para adultos saudáveis que obtiveram níveis altos de anti-HBs (> 100 mUI/mL' após a primeira vacinação, porém é recomendável para indivíduos com alto potencial de exposição e para imunossuprimidos, sempre que os níveis de anti-HBs caírem abaixo de 10 mUI/mL51.

A OMS defende o conceito de vacinação universal de todos os recém-nascidos, crianças e adolescentes, no sentido de eliminar a possibilidade de contágio na infância, período em que são encontrados os maiores percentuais de cronicidade. Os principais grupos que devem ser vacinados estão resumidos abaixo:

INDICAÇÕES PARA IMUNIZAÇÃO ATIVA CONTRA HEPATITE B
IMUNIZAÇÃO ATIVA CONTRA A HEPATITE B: VACINA CONTENDO HBsAg RECOMBINANTE

  1. Todos os recém-nascidos e todas as crianças previamente não vacinadas (até os 12 anos)
  2. Pessoas com múltiplos parceiros sexuais
  3. Pessoas com contatos sexuais com indivíduos HBsAg positivos
  4. Homossexuais masculinos
  5. Usuários de drogas injetáveis
  6. Viajantes para áreas endêmicas (vacinar com, no mínimo, 6 meses de antecedência)
  7. Receptores de fatores de coagulação
  8. Profissionais expostos a sangue ou secreções
  9. Profissionais ou internos de instituições para indivíduos com problemas mentais
  10. Pacientes com doença hepática crônica
  11. Pacientes com insuficiência renal
  12. Pacientes HlV-positivos
  13. Pacientes candidatos a transplantes
  14. Pacientes candidatos à quimioterapia

A imunoprofilaxia passiva contra hepatite B com gamaglobulina hiperimune (HBIg) tem alta eficácia quando usada poucos meses antes ou até 12h após a infecção, sendo especialmente indicada após contatos sexuais de risco, recém-nascidos de mães HBsAg positivas e depois de exposição parenteral.

As gestantes devem realizar teste para o HBsAg durante o pré-natal, devendo-se administrar simultaneamente vacina e imunoglobulina (HBIG) aos recém-nascidos de mães positivas, independentemente da presença ou não de replicação viral materna.

A HBIG também deve ser utilizada em pacientes HBV positivos submetidos a transplante hepático, juntamente com antivirais, para evitar reinfecção do enxerto.

INDICAÇÕES PARA IMUNIZAÇÃO PASSIVA CONTRA HEPATITE B

Imunização passiva contra a hepatite B com imunoglobulina hiperimune (anti-HBs):

Profilaxia pré-exposição

Viagem rápida para áreas endêmicas (com antecedência menor que 6 meses)

Profilaxia pós-exposição

  1. Exposição aguda a material contendo sangue contaminado com o HBV (HBsAg+), seja por meio de inoculação parenteral, seja por contato com membranas ou conjuntivas. Em adultos: dose de 3mL, contendo 200UI/mL, de preferência em período inferior a 48h pós-exposição, por via intramuscular. Repetir em 30 dias
  2. Recém-nascidos de mães HBsAg positivas, independentemente da positividade ou não do HBeAg. Dose em recém-nascidos: 1 a 2 mL, contendo 200UI/mL, de preferência em período inferior a 12h pós-parto, por via intramuscular. Quando usada simultaneamente com a vacina, confere > 90% de proteção contra hepatite B
  3. Após transplante hepático de indivíduos HBsAg positivos. Usar em conjunto com a lamivudina, para impedir a reinfecção do enxerto

TRATAMENTO

Objetivos do Tratamento

O objetivo principal do tratamento da hepatite crônica B é a supressão permanente da replicação viral, com subseqüente remissão clínica, laboratorial e histológica da doença hepática subjacente.

Avalia-se a resposta terapêutica por meio do desaparecimento dos marcadores de replicação viral.

Nos indivíduos HBeAg positivos, a resposta é definida pela normalização da ALT e negativação do HBeAg com surgimento do anti-HBe (soroconversão e/anti-e) e costuma ser precedida da elevação das aminotransferases (flare), podendo ocorrer tanto no período de tratamento quanto alguns meses depois.

Nos indivíduos HBeAg negativos com DNA elevado (mutantes pré-core) a resposta é definida pela normalização da ALT e queda do DNA-HBV para níveis inferiores a 10.000 cópias/mL (valor sujeito a reavaliações posteriores).

A negativação do HBsAg com surgimento de anti-HBs (soroconversão s/anti-s) seria o ideal, porém esse resultado é infreqüente com os medicamentos existentes.

Recomenda-se que a resposta terapêutica seja classificada de acordo com o período em que ocorra:

  1. inicial (no sexto mês de tratamento);
  2. mantida (última avaliação disponível durante o tratamento);
  3. final (ao término do tratamento);
  4. sustentada (em tempos variáveis após a suspensão do tratamento).

O seguimento laboratorial costuma ser feito com perfil hepático, hemograma e plaquetas a cada 2 semanas no primeiro mês, e mensalmente a seguir, pelo menos até 6 meses após o término do tratamento.

Pacientes tratados com análogos de nucleotídeos podem ser acompanhados a cada 2 a 3 meses.

A cada 3 meses devem ser solicitadas provas de função tireóidea, apenas de pacientes tratados com interferon.

Não é necessária biópsia hepática ao final do tratamento.

Candidatos ao Tratamento

Candidatos ideais ao tratamento devem exibir:

  1. HBsAg positivo há mais de 6 meses
  2. replicação viral (HBeAg positivo e/ou DNA-HBV acima de 10.000 cópias/mL por PCR quantitativa)
  3. ALT elevada e atividade necroinflamatória na biópsia hepática

Cirrose descompensada (icterícia, ascite, encefalopatia, hemorragia digestiva, tempo de protrombina prolongado ou albumina baixa) constitui contraindicação absoluta ao uso de interferon (IFN), devendo-se preferir o emprego dos análogos de nucleotídeos nessa situação.

A ausência de biópsia de fígado não impede o tratamento, porém se recomenda sua realização rotineira antes do tratamento de pacientes com hepatite crônica B, exceto quando a cirrose já está clinicamente evidente.

Como o tratamento da hepatite crônica B ainda não é ideal, a análise histopatológica permite diferenciar os casos com maior potencial de evolução para cirrose (inflamação moderada à intensa e fibrose), possibilitando serem tratados apenas os pacientes com maior risco de progressão para cirrose. Além disso, a biópsia hepática poderia sugerir doenças previamente não conjeturadas, como hemocromatose ou hepatite alcoólica, auxiliando no diagnóstico diferencial.

Fatores de Predição de Resposta ao Tratamento

Dentre as principais características basais associadas à boa resposta terapêutica destacam-se:

  1. o nível alto de ALT
  2. o nível baixo de DNA-HBV

Pacientes com ALT inferior a duas vezes o limite superior da normalidade e DNA acima de 108 cópias/mL por PCR quantitativa raramente respondem ao tratamento.

Pacientes imunossuprimidos também não são bons candidatos ao tratamento.

O percentual de resposta em crianças parece ser semelhante ao dos adultos. Orientais respondem de forma semelhante aos ocidentais, desde que seja levada em conta a ALT e o DNA pré-tratamento.

Pacientes coinfectados com outros vírus (HDV, HCV ou HIV) costumam responder mal ao tratamento. Os genótipos do HBV (A, B. C, D, E, F, G e H) têm distribuição geográfica peculiar, Os genótipos associados a pior resposta ao tratamento antiviral e pior evolução são C, D e F, porém essas evidências são preliminares e aguardam confirmação.

Esquemas Terapêuticos

Existem três tratamentos aprovados para hepatite crônica B:

 

1) interferon alfa (IFN-α)

2) lamivudina

3) adefovir

Nenhum estudo comparou esses três medicamentos de forma prospectiva, randomizada e controlada. Da mesma forma, nunca foi comprovada de forma inequívoca a superioridade de qualquer tipo de combinação em relação à monoterapia.


O tratamento com IFN-α foi objeto de revisão recente.

E comumente usado na dose de 5MU/dia ou 10MU 3 vezes por semana, por via subcutânea.

A duração varia de 12 a 24 semanas nos HBeAg positivos e de 12 a 24 meses nos HBeAg negativos (mutantes pré-core).

Os resultados em HBeAg positivos foram examinados em metanálise, mostrando que o IFN-α foi estatisticamente superior ao placebo na indução da negativação do HBeAg (33% versus 12%), negativação do DNA-HBV (37% versus 17%) e soroconversão s/anti-s (8% versus 2%), respectivamente.

Seguimento por quase uma década pós-tratamento demonstra que 80 a 90% dos respondedores ao IFN-α mantêm-se negativos para o HBeAg e DNA do HBV, com regressão significativa na atividade histológica e tendência a menor percentual de descompensação hepática, carcinoma hepatocelular e mortalidade em comparação com os controles. Nesses estudos, a soroconversão s/anti-s continua ocorrendo em cerca de 8% ao ano em pacientes ocidentais.

Por outro lado, os resultados em HBeAg negativos e orientais são mais desanimadores. Apesar de a resposta ao final do tratamento com IFN aparecer em cerca de 80% dos casos, o alto percentual de recidiva faz com que a resposta sustentada fique reduzida a menos de 25%, quando avaliada um ano ou mais após o término do tratamento.

A lamivudina é análogo de nucleosídeo aprovado desde 1998 para o tratamento da hepatite crônica B.

Age principalmente ao nível da DNA polimerase do HBV, inibindo a transcrição reversa.

O adefovir é análogo de nucleotídeo aprovado desde 2003 para o tratamento da hepatite crônica B e age inibindo a transcrição reversa do HBV.

O Tenofovir, na dose de 300mg/dia, parece possuir melhor efeito antiviral contra o HBV que o adefovir, sem nefrotoxicidade. Está aprovado para uso em HIV positivos, mas tem sido empregado para tratar HBV em pacientes sem HIV.

Dentre os novos fármacos promissores contra hepatite B em fase avançada de pesquisa destacam-se os seguintes: IFN peguilado, entecavir. telbivudina, entricitabina e clevudina. Nenhuma combinação, até o momento, se mostrou melhor que a monoterapia com IFN, lamivudina ou adefovir.

 

HEPATITE VIRAL C

AGENTE PATÓGENO: VIRUS HEPATITE C

Genero Hepacivirus, Familia Flaviviridae, RNA

Virus RNA de helice simples, envelope lipidico e diámetro de 50-60 mícronos

O HCV apresenta alta taxa de produção,. Em pacientes não tratados, a viremia costuma permanecer em níveis constantes. A rápida eliminação do vírus do sangue faz com que a meia-vida na circulação seja estimada em apenas 3 a 7h.


 

 

 

A existência dos genótipos do HCV dificulta o desenvolvimento de vacinas e torna possíveis múltiplas infecções em um mesmo indivíduo. O estado de quasispécies, representado pela existência de pequenas diferenças no genoma do HCV de um mesmo genótipo, origina-se da pressão imunológica e resulta no alto percentual de cronicidade característico da infecção pelo vírus

PATOGÊNESE

Não está ainda definido se o vírus provoca lesão hepática por meio de mecanismo citopático direto ou mediado pelo sistema imunológico. E possível que ambos os mecanismos estejam implicados num mesmo momento ou em ocasiões distintas. Vários estudos apoiam a existência de mecanismo imunológico na gênese da hepatite crônica C, mediada por clones específicos de linfócitos T citotóxicos.

Apesar dessas evidências, o fato de o HCV tender a provocar lesão hepática de maior gravidade em pacientes imunocomprometidos parece indicar que esse agente viral pode se comportar de forma citopática em alguns pacientes, mantendo, assim, a controvérsia sobre seu real mecanismo de lesar o fígado.

Diagnóstico Sorológico

Atualmente, o diagnóstico da hepatite C depende, fundamentalmente, da demonstração dos anticorpos contra o HCV (anti-HCV) por enzima imunoensaio e da pesquisa qualitativa do RNA do HCV por técnica de PCR.

VIAS DE TRANSMISSÃO

O HCV é transmitido principalmente por exposição percutânea a sangue contaminado. Nesse sentido, a maioria das séries de pacientes com hepatite crônica C apresenta como via principal de contágio a transfusão de sangue/derivados ou uso de drogas injetáveis ilícitas. A transfusão sangüínea foi a principal fonte de infecção há mais de 10 anos, porém raramente esta implicada nos casos mais recentes.

Por outro lado, o uso de drogas tem aumentado progressivamente, ao longo dos anos. em todo o mundo.

O principal fator de risco para hepatite C aguda é o uso de drogas injetáveis, responsável por cerca de 60% dos casos novos a cada ano. A via sexual é considerada meio infreqüente de contágio.

Os casos agudos abrangem pacientes em hemodiálise, profissionais da saúde, indivíduos com familiares infectados.

A transmissão perinatal é, em média, 5% em monoinfectados e 13% em co-infectados com HIV. A amamentação é permitida. Alcoolismo e baixo nível socioeconômico são considerados fatores de risco. A maioria dos estudos de caso-controle não atribui risco excessivo a procedimentos cirúrgicos, dentisia. tatuagem, acupuntura e piercing. O uso de cocaína aspirada também não parece ser fator significativo na transmissão". O risco de transmissão após acidente punctório contendo sangue de paciente HCV positivo é estimado em 5 a 10%.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Sinais e Sintomas

A hepatite C aguda tem aspectos clínicos semelhantes aos descritos para outras formas de hepatites virais.

O período de incubação varia entre 14 e 160 dias (média de 45 dias).

Cerca de 30% dos casos agudos são sintomáticos, mas apenas 10% cursam com icterícia.

Hepatite fulminante é extremamente rara.

Cerca de 60% dos casos agudos tornam-se crônicos, porém muitos podem permanecer vários anos com ALT normal e lesão histológica hepática mínima. A história natural deste grupo de pacientes com aminotransferases persistentemente normais ainda não está bem estudada, embora pareça ser infreqüente a evolução para cirrose.

Dez a 40% dos pacientes com hepatite C aguda apresentam resolução espontânea do processo, todavia a resolução na fase crônica depende do tratamento antiviral.

A hepatite crônica C caracteriza-se por lenta progressão, muitas vezes sendo assintomática.

Pode cursar com fadiga, desconforto no hipocôndrio direito e algumas manifestações extra-hepáticas, talvez mediada por distúrbio imunológico, destacando-se glomerulonefrite membranoproliferativa, tireoidites, crioglobulinemia essencial mista, sialadenite linfocítica focai, artrite reumatóide, fibrose pulmonar idiopática, porfiria cutânea tarda, líquen plano e vasculite leucocitoclástica cutânea.

Achados Laboratoriais

O achado laboratorial mais característico da hepatite C é o padrão flutuante das aminotransferases na fase crônica.

Em apenas 10% dos casos agudos verifica-se elevação significativa das bilirrubinas, sendo anictéricas 90% das infecções agudas.

A fosfatase alcalina encontra-se normal ou pouco elevada, pois a hepatite C não costuma cursar com colestase.

HISTÓRIA NATURAL: Tem forma cronica?   SIM!

A hepatite C não exibe evolução uniforme.

Enquanto alguns indívíduos progridem para cirrose e carcinoma hepatocelular 20 a 30 anos, outros permanecem com hepatite leve e mínima fibrose por mais de 50 anos

Ainda não se elucidaram os fatores implicados nesta dicotomia, porém parecem estar mais relacionados com o hospedeiro que com o próprio HCV, destacando-se, entre os principais,

  1. sexo masculino,
  2. abuso de álcool
  3. idade acima de 40 anos na época do contágio,
  4. imunossupressão
  5. co-infecção com HBV
  6. esteatose hepática

O genótipo e a carga viral não influem na evolução da doença.

A atual incerteza em relação ao curso clínico a longo prazo da hepatite C deve-se à impossibilidade de precisar a data de início ia doença na maioria dos casos, à necessidade de acompanhamento histológico para demonstrar progressão nas fases crônicas, à lentidão da evolução de hepatite aguda até cirrose e. ainda, ao fato de muitos pacientes receberem tratamento iurante o curso da doença, impossibilitando a avaliação da progressão natural.

Comparando-se a fibrose encontrada no fígado no momento io diagnóstico histológico com a estimativa da data de contagio a partir do fator de risco, pode-se calcular a taxa média anual de progressão da fibrose.

Centros terciários possuem unidades especializadas para tratamento de casos avançados, incluindo transplante hepático. Além disso, pacientes que adquiriram o vírus de forma pós-transfusional possuíam média de idade mais elevada e apresentavam maior chance de co-morbidades, o que poderia acelerar a evolução da doença.

Os autores destacam que a progressão da doença foi maior nos pacientes do sexo masculino com mais de 40 anos de idade na época do contágio e que consumiram de 35 a 50g de álcool, dia, em média.

PREVENÇÃO

Não há, até o momento, vacina ou imunoglobulina disponíveis para prevenir a transmissão do HCV. O desenvolvimento desses produtos tem sido dificultado pela alta taxa de mutações do vírus.

A diminuição do risco de contágio abrange:

  1. triagem de doadores de sangue, órgãos e tecidos,
  2. implementação das práticas de precaução universal entre profissionais da saúde e
  3. modificação de comportamentos de risco, especialmente entre usuários de drogas injetáveis

O risco de adquirir hepatite C pós-transfusional é, atualmente, inferior a 0,001 %80.

Não há qualquer benefício na utilização de imunoglobulina após acidente percutâneo com material infectado. Pacientes HCV positivos devem manter cortes ou lesões cutâneas cobertos.

Para indivíduos monogâmicos estáveis, os dados existentes são insuficientes para recomendar uso obrigatório de preservativos. A transmissão vertical é infreqüente na ausência de co-infecção por HIV (inferior a 5%, na maioria dos estudos).

O tipo de parto não parece afetar a transmissão e se pode permitir a amamentação.

De modo geral, indivíduos HCV positivos não devem doar sangue, órgãos, tecidos ou sêmen.

Deve-se evitar o compartilhamento de artigos pessoais como escova de dente, lâmina de barbear, material de manicure/pedicure ou qualquer outro objeto com potencial de provocar cortes ou pequenas lesões.

Recomenda-se a pesquisa dos anticorpos anti-HCV a pessoas com transfusão de sangue antes de 1994, uso de drogas injetáveis em qualquer época, em hemodiálise, a indivíduos com mãe HCV positiva, hemofílicos e receptores de transplantes de órgãos ou tecidos.

TRATAMENTO

Objetivos do Tratamento

O principal objetivo do tratamento da hepatite C é atingir a resposta virológica sustentada, representada por PCR qualitativa negativa seis meses após o término do tratamento.

Pacientes que o terminam com PCR negativa e apresentam positividade nos meses subseqüentes são chamados de recidivantes.

Não respondedores são os que não exibem PCR negativa no sexto mês ou, mais recentemente, os que não diminuem dois logaritmos na carga viral da semana 12 do tratamento em comparação com a viremia basal.

Esse critério é válido apenas para pacientes com genótipo 1 tratados com interferon peguilado e ribavirina. A negativação da PCR seguida de retorno da positividade ainda durante o período de tratamento caracteriza o fenômeno de "escape".

Candidatos ao Tratamento

O único requisito essencial para o tratamento é a confirmação inequívoca da infecção, pela técnica da PCR.

Aminotransferases normais não devem ser usadas como parâmetro para não indicar o tratamento, pois não existe correlação histológica adequada e 25 a 30% dos pacientes com ALT persistentemente normal possuem fibrose significativa.

Recomenda-se biópsia hepática pré-tratamento para estadiamento do processo e para identificar outras possíveis causas de hepatopatia, embora a falta de biópsia não deva ser usada para contra-indicar tratamento. Pacientes com cirrose evidente não necessitam de biópsia, bem como indivíduos com alto risco de sangramento, como os hemofílicos, por exemplo.

O IFN deve ser usado com cautela ou contra-indicado a indivíduos com depressão grave, ideação suicida, plaquetopenia/neutropenia significativas e doença auto-imune mal controlada.

A ribavirina (RBV) deve ser empregada com cautela ou contra-indicada a indivíduos com anemia significativa, cardiopatia isquêmica ou em hemodiálise.

Não utilizar os medicamentos durante a gravidez.

Esquema Terapêutico

O tratamento padrão atualmente recomendado contra hepatite crônica C consiste na combinação de interferon peguilado e ribavirina, conforme atesta a maioria dos consensos internacionais mais recentes

O interferon peguilado deve ser administrado por via subcutânea, na dose 180μg/sem (a-2a) ou IFN 1,5μg/kg/sem (a-2b).

A ribavirina é administrada por via oral, na dose de 1.000 a 1.250mg/dia, conforme o peso maior ou menor que 75kg, respectivamente.

Estudo recente comprovou que a duração do tratamento deve ser 24 semanas para pacientes com genótipo 2 ou 3 e 48 semanas para pacientes com genótipo 1.

Provavelmente, pacientes com genótipos 4, 5 ou 6 também devam ser tratados por 48 semanas, porém o número destes incluídos nos estudos randomizados controlados ainda é pequeno, sendo insuficiente para permitir conclusões definitivas.

Em pacientes com genótipo 2 ou 3, a resposta virológica deve ser avaliada apenas ao final do tratamento (semana 24); naqueles com genótipo 1, na semana 12 do tratamento. Se houver diminuição de 2 logs ou a PCR for negativa, o paciente atingiu a resposta virológica precoce e o tratamento deverá ser mantido.

Em pacientes não responsivos, com PCR positiva na semana 12 nos quais tenha havido redução de pelo menos 2 logs em comparação com a carga viral basal, recomenda-se realizar a PCR qualitativa na semana 24 e interromper o tratamento se o resultado for positivo.

Por outro lado, em pacientes que já apresentavam PCR qualitativa negativa na semana 12 não há necessidade de repetir o teste na semana 24.

Fatores de Predição de Resposta ao Tratamento

Os principais determinantes de resposta favorável na hepatite crônica C são os seguintes:

  • genótipo 2 ou 3;
  • carga viral abaixo de 800.000UI/L;
  • fibrose leve (F0, F1 ou F2 na classificação Metavir);
  • idade abaixo de 40 anos
  • sexo feminino

Além desses fatores, sabe-se que os pacientes mostram maior chance de erradicação sustentada do HCV quando têm menor índice de massa corpórea, menor percentual de esteatose hepática e ferritina sérica baixa pré-tratamentos.

Por razões ainda desconhecidas, pacientes negros costumam apresentar menor percentual de resposta virológica sustentada.

Conduta para os Não Respondedores e Recidivantes

No re-tratamento, pacientes que foram recidivantes após o tratamento inicial têm maior chance de erradicar o HCV de forma sustentada em comparação com os não respondedores.

Vários estudos recentes têm abordado estratégias para manter o paciente em tratamento com as doses adequadas de medicamentos, incluindo o uso de antidepressivos, eritropoietina e estimuladores de colônias de granulócitos.

A resposta virológica sustentada obtida com re-tratamento utilizando PEG-IFN mais RBV em pacientes não respondedores ou recidivantes a diferentes esquemas de tratamento

 

HEPATITE VIRAL D

AGENTE PATÓGENO:   VIRUS HEPATITE DELTA

Genero Deltavirus, Familia Deltaviridae, RNA

O RNA do HDV isolado de um único paciente costuma apresentar grau elevado de variação na seqüência de nucleotídeos, compatível com estado de quasispécies. Existem três genótipos com distribuição geográfica distinta. O processo de replicação do HDV, denominado rolling-circle, é semelhante ao encontrado em certos grupos de vírus satélites de plantas.

PATOGÊNESE

O mecanismo patogênico do HDV é desconhecido, mas se acredita que implique fundamentalmente em eventos citopáticos associados ao alto nível de replicação e expressão viral.

De fato, o grau de atividade necro-inflamatória hepática mostra correlação com a intensidade da coloração do antígeno delta detectado no tecido hepático por imuno-histoquímica. O achado de esteatose microvesicular em hepatócitos infectados pelo HDV apoia a existência de mecanismo direto de lesão, em vez de mediado pelo sistema imunológico. Apesar de fenômenos imunológicos também terem sido identificados em pacientes com hepatite delta, destacando-se em especial a detecção de auto-anticorpos contra a fração microssomal fígado-rim tipo 3 (anti-LKM-3), seu papel na gênese da lesão hepática não é considerado importante. Determinados genótipos do HDV podem estar relacionados com formas particularmente virulentas. O vírus costuma provocar supressão transitória da replicação do HBV, possivelmente mediada pelo HDAg.

Diagnóstico Sorológico

São conhecidas duas formas principais de infecção pelo HDV: co-infecção e superinfecção,

A co-infecção ocorre quando o HBV e o HDV são adquiridos de forma simultânea, ao passo que a superinfecção se dá quando paciente portador crônico do HBV adquire posteriormente o HDV. Indivíduos com HBsAg negativo e anti-HBs reagente estão protegidos contra o HDV. O diagnóstico da hepatite delta pode ser feito por detecção dos anticorpos anti-HDV ou, idealmente, pela pesquisa do RNA do HDV por reação em cadeia da polimerase. A identificação do antígeno da hepatite delta (HDAg) no soro e/ou tecido hepático é técnica difícil reservada aos centros de pesquisa. Poucos laboratórios no Brasil estão capacitados para o diagnóstico correto do HDV. Não existem kits comercialmente disponíveis e a escolha dos iniciadores mais adequados para a amplificação do genoma torna-se difícil, pela grande heterogeneidade do agente delta.

  1. Anti-HDV: esse anticorpo divide-se em IgM e IgG.
      1. anti-HDV IgM é o primeiro marcador sorológico a ser detectado na infecção primária. Cerca de dois meses após o início do quadro clínico. 90% dos pacientes com hepatite aguda delta já apresentam o anti-HDV IgM. A fração IgM persiste na fase crônica da infecção, particularmente em indivíduos com altos níveis de replicação do vírus. O desaparecimento desse marcador correlaciona-se com a resolução do processo, tanto espontânea quanto induzida pelo tratamento com interferon alfa.
      2. anti-HDV IgG desenvolve-se algumas semanas após a infecção primária e também persiste em altos títulos em pacientes que se tornam HDV crônicos.
  2. Co-infecção HBV-HDV: costuma-se detectar o anti-HDV (IgM e IgG) durante todo o curso da co-infecção. Os títulos de anti-HDV geralmente tornam-se indectáveis depois da resolução da co-infecção. Ao contrário do que sucede com as outras hepatites virais, não costuma permanecer qualquer evidência de que o paciente alguma vez foi infectado pelo HDV. O HDAg pode ser detectado no soro em apenas 25% dos pacientes com co-infecção e desaparece junto com o HBsAg, sendo que a maioria não desenvolve infecção crônica. Na co-infecção, o HBsAg costuma estar acompanhado do anti-HBV HBe IgM, indicando que na fase aguda.
  3. Superinfecção HBV-HDV: a cronicidade é regra na maioria dos casos de superinfecção, sendo detectados altos títulos de anti-HDV IgM e IgG enquanto persistir a infecção. Os títulos do HBsAg costumam declinar no momento em que o HDAg surge no soro, porém continuam detectáveis indefinidamente no soro dos pacientes com hepatite crônica delta, juntamente com o RNA do HDV e o DNA do HBV por reação em cadeia da polimerase. Na superinfecção. o HBsAg costuma estar acompanhado do anti-HBe IgG. indicando que o paciente é portador crônico do HBV.

VIAS DE TRANSMISSÃO

Os mecanismos de transmissão do HDV são similares aos do HBV.

A via parenteral é fundamental na sua disseminação, na sua contaminação por exposição percutânea inaparente ou seja responsável pela transmissão intrafamiliar. A transmissão perinatal do HDV é infreqüente. O papel da transmissão sexuai ainda não está bem esclarecido, porém têm sido descritos casos de transmissão entre hetero e homossexuais, embora em taxa inferior à descrita para o HBV. Em estudo recente realizado na ilha de Formosa, o contato sexual com prostitutas foi o modo de transmissão mais significativo do vírus, sendo evidenciada transmissão para as esposas

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Sinais, Sintomas e Achados Laboratoriais

O período de incubação da infecção pelo HDV varia entre 21 e 45 dias.

As manifestações clinicolaboratoriais são indistinguíveis das outras hepatites virais.

A hepatite aguda delta tende a ser mais intensa que a hepatite aguda B isoladamente e resulta, com maior freqüência, em hepatite fulminante.

A co-infecção em geral apresenta curso bifásico. com dois picos séricos de aminotransferases com intervalo máximo de 6 meses entre si, refletindo o dano hepatocelular causado por cada um dos vírus seqüencialmente.

A doença costuma ser autolimitada, com retorno das aminotransferases aos valores normais em período médio de 10 semanas. Apenas 2% das ocorrências de co-infecção evoluem para cronicidade.

Na superinfecção, por outro lado, o prognóstico costuma ser pior, pois a hepatite delta provoca exacerbação súbita da doença subjacente em portador crônico do HBV.

Nesses casos, a hepatite delta torna-se crônica em mais de 90%, acompanhando o estado já existente de cronicidade do HBV.

HISTÓRIA NATURAL: Tem forma cronica? SIM!

A história natural da infecção pelo HDV pode variar desde quadro de hepatite fulminante até estado de portador crônico assintomático.

No entanto, quase sempre a hepatite delta cursa com alta taxa de mortalidade na fase aguda e rápida progressão para cirrose na fase crônica.

Na co-infecção, o HDV não altera a chance de cronicidade da hepatite B, porém aumenta consideravelmente a incidência de hepatite fulminante.

Acredita-se que o HDV seja diretamente responsável por formas graves e meomuns de hepatite relatadas principalmente na América do Sul e na África central, conhecidas como hepatite de Santa Marta, na Colômbia; hepatite fulminante da tribo Yucpa, na Venezuela; hepatite de Lábrea, na Amazônia brasileira e hepatite fulminante espongiocística de Bangui, na África central.

Na superinfecção, o HDV costuma acelerar a progressão da doença hepática subjacente, sendo comum a evolução para cirrose e descompensação hepática. A expressão desse vírus nos portadores crônicos de HBV promove elevado grau de replicação do HDV e em geral inibe a replicação do HBV, verificando-se ausência do HBeAg e do DNA por hibridização.

Cerca de 15% dos pacientes podem ter hepatite aguda delta com evolução para quadro de insuficiência hepática, em tudo semelhante à hepatite fulminante, embora não possa ser assim denominada, pois ocorre em fígado previamente alterado pelo HBV.

A cirrose pelo HDV costuma aparecer em indivíduos mais jovens quando comparada com a cirrose por HBV, sugerindo que o HDV acelera o curso da hepatite crônica B.

De fato, demonstrou-se evolução para cirrose em períodos tão curtos quanto 1 a 2 anos após a fase aguda, razão pela qual a infecção crônica delta tem sido identificada como a principal causa de cirrose em adultos jovens na Itália e Amazônia.

Apesar de a infecção crônica pelo HBV ser fator de risco bem conhecido para carcinoma hepatocelular, pacientes com hepatite crônica delta evoluem menos para carcinogênese que os pacientes com HBV isolado, provavelmente porque o HDV está associado a maior mortalidade precoce. Curiosamente, têm sido descritos casos de portadores crônicos do HDV assintomáticos, com ALT normal e biópsia hepática sem alterações significativas. Talvez exista associação entre a evolução benigna e determinado genótipo do vírus.

PREVENÇÃO

Como a infecção pelo HDV depende do HBV, a imunização para prevenir a infecção por este último por profilaxia pré e pós-exposição também pode prevenir a hepatite delta. A pacientes cronicamente infectados pelo HBV recomenda-se modificação dos comportamentos de risco, como instituição de práticas sexuais seguras, evitar promiscuidade e não compartilhamento de seringas entre usuários de drogas injetáveis. Quando possível, o indivíduo HBsAg positivo deverá ser aconselhado a evitar áreas endêmicas para o HDV, como medida principal para evitar a superinfecção. A produção de HDAg recombinante tem permitido estudos preliminares em modelos animais para obtenção de vacina antidelta, porém até o momento não houve êxito.

TRATAMENTO

Objetivos

Até o momento, o IFN-α é o único agente terapêutico que tem apresentado algum efeito benéfico no tratamento da infecção pelo HDV.

Lamivudina não tem qualquer efeito sobre esse vírus.

A resposta ao IFN na hepatite crônica delta caracteriza-se por diminuição paralela da viremia e dos níveis de aminotransferases, sugerindo efeito antiviral direto. De fato, ao contrário do que ocorre na hepatite crônica B, não se observa fenômeno de pico de elevação da ALT antes da eliminação da replicação viral.

Dependendo da capacidade tecnológica do laboratório local, o tratamento pode ser seguido com avaliação periódica do RNA do HDV, titulação do anti-HDV IgM, ou apenas pelos níveis de ALT e AST. Eventualmente, níveis normais de aminotransferases podem surgir mesmo em presença de replicação ativa do HDV. A resposta ao IFN tende a ser mais tardia do que nas hepatites B ou C, surgindo muitas vezes após o sexto mês de tratamento. Outro modo de acompanhar o resultado do IFN na hepatite crônica D é observar a seroconversão do HBsAg em anti-HBs, cuja ocorrência, embora infreqüente, indica alta probabilidade de resposta sustentada após o término do tratamento.

Candidatos

Os candidatos ao tratamento são aqueles pacientes com hepatite crônica pelo HDV, que ocorre em cerca de 90% dos casos de superinfecção, porém em menos de 10% dos de co-infecção. A sorologia comumente encontrada é o anti-HDV em paciente com HBsAg e anti-HBe total positivos. Por via de regra, os marcadores de replicação do HBV (HBeAg e DNA por hibridização) estão ausentes.

Fatores de Predição de Resposta

Nos diversos estudos controlados, a análise das características pré-tratamento não evidenciou diferenças estatisticamente significativas entre os pacientes respondedores e os não respondedores ao IFN, do ponto de vista demográfico, clínico, sorológico, bioquímico ou histológico. Tem-se sugerido que o menor tempo de duração da doença possa ser fator de predição de boa resposta, porém o tratamento de crianças com hepatite crônica delta tem sido desapontador.

Esquemas Terapêuticos

A erradicação da infecção crônica pelo HDV exige doses altas de IFN associadas a períodos prolongados de tratamento.

O esquema mais usado é o de 9 a 10 milhões de unidades, por via subcutânea, 3 vezes por semana, por mais de um ano.

Existem alguns pacientes que respondem com normalização das aminotransferases, mas persistem com o RNA do HDV. Nesses casos, pode-se optar pelo uso do IFN a longo prazo, sendo relatada uma ocorrência de erradicação sustentada do HDV e regressão de cirrose após 12 anos de uso ininterrupto do IFN-α em alta dose

O seguimento deve ser feito da mesma maneira como descrito anteriormente para hepatite B.

Como alguns pacientes oferecem respostas tardias ao tratamento, recomenda-se que apenas sejam considerados não respondedores após período mínimo de um ano com interferons.

A interrupção do fármaco pode acarretar recidiva da doença, mesmo que o paciente apresente negativação do RNA-HDV por PCR; no entanto, esta raramente aparece quando o tratamento induz a seroconversão do HBsAg para anti-HBs ou negativação do anti-HDV IgM.

 

HEPATITE VIRAL E

AGENTE PATÓGENO: VIRUS HEPATITE E

Familia Caliciviridae

O vírus da hepatite (HEV) possui RNA de hélice simples ãe 7,5 kilobases, não envelopado, com cerca de 32 a 34 nm de diâmetro e simetria icosaédrica
O genotipo possui três regiões abertas para leitura que codificam très polipeptídeos:

(1) proteína com função de RNA-polimerase RNA dependente;

(2) nucleocapsídeo viral

(3) proteína de 123 aminoácidos com função desconhecida, provavelmente associada ao citoesqueleto viral. Pelo menos quatro genotipos principais foram identificados, reunidos em um unico sorotipo.

PATOGÊNESE:

O ciclo vital do HEV é semelhante ao descrito para o HAV

Após a ingestão, o HEV sobrevive ao pH ácido, por não possuir envelope lipídico, sendo absorvido através da mucosa intestinal e transportado até o fígado, que é o sítio exclusivo ae replicação.

O hepatócito passa a produzir vírions. os quais são liberados pelo pólo canalicular juntamente com a secreção biliar, sendo excretados nas fezes durante a maior parte da infecção. A quantidade de partículas virais excretadas pelas fezes dos indivíduos infectados parece ser inferior àquela encontrada na hepatite A, dificultando o contágio secundáriopessoa á pessoa durante as epidemias. O mecanismo exato de lesao celular ainda é desconhecido

A maior parte das evidências disponíveis in vivo indica que o efeito citopático é pequeno, sendo a lesão hepática atribuída à lise do hepatoaii pelo sistema imunológico do hospedeiro. Existem relatos de infecção pelo HEV em animais domésticos (ovelhas e porcos), sugerindo que a ocorrência da hepatite E sob forma de zoonose possa explicar a persistência do vírus na comunidade nos intervalos entre epidemias

Diagnóstico Sorológico

O diagnóstico da hepatite E compreende a detecção, no soro, de anticorpos anti-HEV, detecção do antígeno do HEV nas fezes (HEV Ag) por imunomicroscopia eletrônica, além das técnicas moleculares para detecção do RNA do HEV

  1. Anti-HEV: os testes disponíveis comercialmente detectam anticorpos da classe IgG, os quais não diferenciam entre infecção atual ou passada. A sensibilidade varia entre 17 e 100%, dependendo do genótipo do vírus encontrado em determinada região, razão pela qual os estudos de sero-prevalência com base na detecção do anti-HEV IgG devem ser interpretados com cautela. Existem testes para detecção de anti-HEV da classe IgM, associados à fase aguda da infecção, porém seu uso não está amplamente difundido. Os títulos da fração IgM declinam rapidamente durante o início da fase de convalescença, ao passo que a fração IgG persiste por tempo indefinido e parece conferir imunidade contra a doença.
  2. HEV Ag: permite a detecção das partículas virais nas fezes, porém não está disponível na rotina da maioria dos laboratórios. Em centros de pesquisa existe a possibilidade de utilizar a imunofluorescência para detecção do HVE Ag no citoplasma do hepatócito.
  3. RNA-HEV: pode ser detectado tanto no sangue quanto nas fezes, pela técnica de PCR precedida de transcrição reversa

VIAS DE TRANSMISSÃO

A principal via de transmissão do HEV é fecal-oral, dependendo principalmente da contaminação dos reservatórios de água potável.

A maioria das ocorrências aparece em grandes epidemias. Nas regiões endêmicas, o vírus é responsável por mais de 50% dos casos de hepatite aguda, tanto em crianças quanto em adultos. Ao contrário da hepatite A, a transmissão por contato pessoa a pessoa é infreqüente, talvez pela menor quantidade de partículas virais excretadas nas fezes dos indivíduos infectados. A maioria dos casos verificados em regiões não endêmicas está entre viajantes retornando de áreas de alta prevalência.

Não está descartada a possibilidade de contágio por contato com animais domésticos ou ingestão de carne de porco ou ovelha mal cozida.

MANIFESTAÇÕES CLINICAS

Sinais e Sintomas

O período de incubação da hepatite E varia de 15 a 60 dias (média de 40 dias).

Apresenta características clínicas típicas semelhantes à dos outros tipos de hepatite viral, exceto pela alta mortalidade em gestantes, variando entre 5 e 25%. Os sinais e sintomas mais freqüentes são desconforto abdominal, anorexia, febre, hepatomegalia, mal-estar, náuseas, vômitos e icterícia com colúria. Menos comuns são artralgia, diarréia, prurido e reação urticariforme. O período de infectividade tem sido estimado em cerca de duas semanas após o início da infecção aguda. Na maioria das epidemias, o maior percentual de doença clinicamente aparente ocorre em adultos entre 30 e 40 anos. Não existe evidência de cronicidade da hepatite E.

Achados Laboratoriais

Os achados laboratoriais na hepatite E são semelhantes aos observados nas outras hepatites virais agudas, destacando-se leucopenia e discreta linfocitose relativa.

A elevação das aminotransferases costuma surgir em 4 e 5 semanas depois do contágio e permanece por cerca de 20 a 90 dias. Alguns casos cursam com forma colestática, caracterizada por elevação da fosfatase alcalina, icterícia e prurido intenso.

História Natural: Tem forma cronica? NÃO!

A hepatite pelo HEV, usualmente, é doença benigna e autolimitada. A maioria dos pacientes recupera-se em menos de 2 meses e não há risco de cronicidade.

A hepatite fulminante é inferior a 1%, exceto em gestantes, especialmente quando incidir no segundo ou terceiro trimestres. A razão pela qual o HEV apresenta tal característica ainda é desconhecida, entretanto se observa alta incidência de coagulação intravascular disseminada, a qual pode estar implicada na patogênese do processo.

PREVENÇÃO

Não existe imunoprofilaxia disponível contra hepatite E.

Imunoglobulinas preparadas a partir de doadores de sangue não previnem a infecção.

Não está totalmente elucidado se soros provenientes de doadores de áreas endêmicas para o HEV poderiam conter imunoglobulinas em concentração suficiente para conferir proteção passiva temporária. Estudos preliminares em modelos animais, utilizando protótipos de vacinas, demonstraram a ocorrência de doença clinicamente atenuada, porém com permanência da excreção fecal do vírus.

Até que surja vacina eficaz e segura, a principal medida para prevenção da hepatite E consiste na melhoria das condições de saneamento básico da população, principalmente no que se refere aos reservatórios de água potável.

Algumas medidas higiênicas relativamente simples que podem ser utilizadas para prevenir a infecção pelo HEV e outros agentes de transmissão entérica entre viajantes para locais endêmicos incluem evitar o consumo de água (ou bebidas com gelo) de procedência duvidosa, alimentos crus ou mal cozidos, bem como frutas e vegetais que não tenham sido descascados ou lavados pessoalmente.

TRATAMENTO

Medidas de suporte são o único tratamento recomendado contra hepatite aguda E.

Da mesma maneira que o descrito para outras hepatites agudas virais, aconselha-se que pacientes com sinais de insuficiência hepática sejam encaminhados precocemente para centros capacitados a realizar transplante hepático.

Não está indicada a interrupção precoce da gravidez para tratar hepatite E fulminante em gestantes.

A freqüente ocorrência de coagulopatias em casos graves permite antecipar o surgimento de hemorragia pós-parto, complicação essa que pode ser prevenida com administração de plasma fresco congelado.

MISODOR, 13 DE SETEMBRO 2009

 

BIBLIOGRAFIA:

  1. ANTONIO CARLOS LOPES - TRATADO DE CLINICA MEDICA - Volume I, pp 1287-1306 - Editura ROCA 2006
  2. LEMON, S. M.; MARTIN, A. Hepatitis A. In: SCHIFF, E. R.; SORRELL. M. F; MADDREY, W. C. Schiffs Diseases of the Liver. 9. ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2003. v. 1, p. 745-762.
  3. SOCIEDADE BRASILEIRA DE HEPATOLOGIA. Epidemiologia da infecção pelo vírus da hepatite C no Brasil: resultado do grupo de estudo. Disponível em: <www.sbhepatologia.org.br>
  4. BRASIL. Ministério da Saúde. Hepatites virais: o Brasil está atento. Brasília, 2002.
  5. Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Hepatite Viral Crônica C. GM, Portaria 863 de 4 de novembro de 2002.

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