D O E N Ç A   D E   K A W A S A K I

SAIR

A doença de Kawasaki é vasculite sistêmica com manifestação cutânea através de exantema polimórfico e, em virtude disso, deve fazer parte do conhecimento do dermatologista como diagnóstico diferencial de exantemas virais e escarlatina. A provável consequência da vasculite é desencadear a formação de aneurismas coronarianos com os riscos inerentes de obstrução e estenose desses vasos e aumento de morbimortalidade.
O principal desafio do médico é a suspeição diagnóstica precoce, uma vez que o início do tratamento com imunoglobulina humana i. v. nos primeiros 10 dias altera a história natural da doença.

A doença de Kawasaki, anteriormente conhecida como síndrome linfomucocutânea ou poliarterite nodosa infantil é uma vasculite sistêmica com manifestação cutânea através de exantema polimórfico.

A doença de Kawasaki é uma vasculite febril aguda da infância, e substituiu a febre reumática aguda como a principal causa de doença cardíaca adquirida em crianças nos Estados Unidos e Japão. Ela atinge todas as faixas etárias pediátricas, ainda que em 85% dos casos crianças com menos de cinco anos.

O que significa isto?

Significa que a doença faz parte do conhecimento do dermatologista que deve fazer o diagnóstico diferencial de exantemas virais e escarlatina, mas também do cardiologista, em prol da provável consequência da vasculite é da formação de aneurismas coronarianos com os riscos inerentes de obstrução e estenose.

Para evitar, então, o aumento de morbimortalidade, o principal desafio do médico é a suspeição diagnóstica precoce. Aproximadamente 20% dos pacientes não-tratados desenvolvem anormalidades das artérias coronarianas, incluindo aneurismas, com potencial para o desenvolvimento de trombose ou estenose da artéria coronária, infarto do miocárdio, ruptura de aneurisma e morte súbita.

EPIDEMIOLOGIA

Marcadamente mais prevalente no Japão e em crianças descendentes de japoneses, é infrequente em pacientes com menos de seis meses ou mais de oito anos, casos em que, entretanto, há maior risco de formação de aneurismas coronarianos.

É a causa mais comum de doença cardíaca adquirida em crianças nos EUA. A relação entre meninos e meninas varia de 1,5 a 1,7: 1. O índice de recorrência da doença de Kawasaki no Japão é de 3% e na América do Norte é de aproximadamente 1%.

ETIOLOGIA

A causa da doença permanece desconhecida, mas características clínicas e epidemiológicas sugerem fortemente uma origem infecciosa. Essas características incluem:

  • o grupo etário afetado
  • a ocorrência de epidemias periódicas com disseminação geográfica da doença em surtos durante a epidemia
  • a natureza autolimitada da doença
  • as características clínicas de febre, eritema, enantema, congestão conjuntival e linfadenopatia cervical

Esses achados sugerem que a predisposição genética em interação com a possível exposição a agentes etiológicos e ambientais teriam papel na etiopatogenia da doença, que é mais comum nos meses de inverno e primavera.

CONCLUSÃO:

  1. um agente ubíquo causa a doença de Kawasaki
  2. a doença sintomática ocorre somente em hospedeiros geneticamente predispostos

Existem teorias em estudo, ainda com discordâncias no meio científico.

Uma delas é a teoria do coronavírus NL-63. Estudos posteriores não encontraram o coronavírus em amostras de tecido respiratório ou nasofaríngeo de doentes com doença de Kawasaki com significância estatística, o que invalida a possibilidade de esse vírus ser o agente causal da doença.

A outra teoria aventada é a da estimulação imunológica por superantígenos bacterianos tais como as toxinas estafilocócicas e estreptocócicas

Esse superantígeno ligaria-se, intacto, sem que tenha sido processado, à célula apresentadora de antígeno em sítios diferentes daqueles de antígenos comuns

Supostamente Isto desencadeia:

        • ativação imunológica exacerbada com produção e liberação de citocinas pró-inflamatórias em concentração excessiva - falamos aqui do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), interleucina 1(IL-1), IL-2.
        • ativa as células natural killer, ativação policlonal de linfócitos B, acentuação de atividade da endotoxina e efeito tóxico sobre o endotélio.

No entanto, um estudo multicêntrico não mostrou diferenças no isolamento de bactérias produtoras de superantígenos entre pacientes com doença de Kawasaki e o grupo-controle febril.

A terceira teoria é a da resposta oligoclonal IgA na doença de Kawasaki aguda.

Um número restrito de anticorpos específicos imunoglobulinas A (IgA) estava presente no infiltrado inflamatório da parede arterial de pacientes com doença de Kawasaki (resposta oligoclonal), indicando resposta imune antígenodirigida.

Anticorpos sintéticos foram produzidos in vitro após clonagem de genes dessas regiões variáveis das imunoglobulinas presentes na parede arterial inflamada. As imunoglobulinas sintéticas IgA detectaram inclusões citoplasmáticas no epitélio ciliar brônquico de crianças com doença de Kawasaki. Os estudos indicam que tais inclusões são mais consistentes com agregados de proteínas virais e associadas com ácido nucleico.

Inclusões citoplasmáticas têm sido identificadas em pacientes asiáticos e não asiáticos do Japão e Estados Unidos com doença de Kawasaki por meio dos anticorpos monoclonais sintéticos, corroborando essa teoria da resposta por IgA e a possibilidade de a doença de Kawasaki ser resultado de um agente infeccioso ainda não determinado

PATOGÊNESE

O aumento da frequência da doença de Kawasaki entre asiáticos e seus descendentes, assim como a incidência elevada entre familiares de doentes favorecem a ideia da predisposição genética na doença de Kawasaki. A doença de Kawasaki predominantemente afeta as artérias de médio calibre, com predileção pelas artérias coronarianas.

O exame histopatológico dos casos fatais, no estágio agudo ou subagudo, revela edema das células endoteliais e da musculatura lisa com intenso infiltrado inflamatório da parede vascular, inicialmente por células polimorfonucleares mas rapidamente substituídos por macrófagos. linfócitos (que sâo na maioria células T-CD8) e plasmócitos.

Nos estádios iniciais da vasculite ocorre edema das células endoteliais com degeneração nuclear acompanhado de edema e inflamação da camada adventícia.

A lâmina elástica interna permanece intacta. Verifica-se infiltrado inflamatório neutrofílico inicialmente (nos primeiros sete a nove dias), com rápida transição para mononuclear com predomínio de linfócitos T citotóxicos CD8+ e imunoglobulina IgA.

Os plasmócitos produtores de IgA são proeminentes no infiltrado inflamatório.

Os vasos perdem sua integridade estrutural dilatação ou na formação de aneurisma e enfraquecem quando a inflamação envolve as três camadas da parede vascular e destroi a lâmina elástica interna.
Trombos podem-se formar no lúmen e obstruir o fluxo de sangue. Na fase de cicatrização, a lesão se torna progressivamente fibrótica.

Nas artérias coronárias são observadas:

  • alterações inflamatórias na camada média com edema e necrose de células musculares;
  • posteriormente há progressão do processo inflamatório, que passa a envolver todo o vaso
  • destruição das lâminas elásticas interna e externa
  • as camadas dos vasos acometidos viram indistinguíveis
  • perda da integridade estrutural = formação dos aneurismas
  • proliferação de fibroblastos

As metaloproteinases de matriz (MMP) têm importante papel no processo de remodelação arterial.

As metaloproteinases de matriz (MMP) são endopeptidases zincodependentes produzidas pelas células musculares lisas da parede arterial durante resposta inflamatória envolvidas na degradação de matriz extracelular como as fibras de colágeno e elásticas. Essas enzimas são e sofrem up-regulation pelo fator de necrose tumoral alfa. Estudos evidenciam que a MMP-9 está relacionada ao dano vascular coronariano.

o polimorfismo gênico da MMP-13 (certas frequências genotípicas) apresenta associação significativa com a formação de aneurismas coronarianos.

Com a remodelação, podem ocorrer estenoses, calcificações e formação de trombos. A atividade inflamatória permanece durante período que varia de semanas a meses com fibrose progressiva

Há vários estudos buscando elucidar mais detalhadamente a patogênese e, por meio desse conhecimento, encontrar terapêuticas mais direcionadas e medidas preventivas contra as sequelas cardíacas. Estudos mostram que níveis elevados de fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) são significativos em vasos coronarianos daqueles pacientes com lesão cardíaca, o que pode implicar terapêutica mais específica (antiTNF alfa) em casos de comprometimento cardíaco ou refratariedade ao tratamento.

Nas artérias coronárias são observadas alterações inflamatórias na camada média com edema e necrose de células musculares; posteriormente há progressão do processo inflamatório, que passa a envolver todo o vaso.

Nesse estádio, ocorre destruição das lâminas elásticas interna e externa, tornando as camadas dos vasos acometidos indistinguíveis. Com a perda da integridade estrutural, ocorre a formação dos aneurismas. Ocorre também a proliferação de fibroblastos. As metaloproteinases de matriz (MMP) têm importante papel no processo de remodelação arterial. Com a remodelação, podem ocorrer estenoses, calcificações e formação de trombos. A atividade inflamatória permanece durante período que varia de semanas a meses com fibrose progressiva.

Um infiltrado inflamatório, incluindo plasmócitos produtores de IgA, está presente em certos tecidos não-vasculares na doença de Kawasaki aguda, incluindo:

  • miocárdio
  • trato respiratório superior
  • pâncreas
  • rins
  • trato biliar

Um agente infeccioso possa causar resposta imune em uma variedade de tecidos não-vasculares. Nenhuma seqüela significativa, após a doença, parece ocorrer nesses tecidos não-vasculares. Na fase subaguda estão presentes níveis elevados de todas as imunoglobulinas séricas, sugerindo a ocorrência de intensa resposta de anticorpos.

Não está claro se o principal fator que leva à doença coronariana é o agente etiológico, a resposta imune do hospedeiro ou ambos.

MANIFESTAÇÕES CLINICAS

A febre geralmente apresenta picos elevados (até 40°C), remitentes e que não respondem aos antibióticos. A duração da febre é geralmente de 1 a 2 semanas sem tratamento, mas pode persistir por 3 a 4 semanas, A febre prolongada é um dos fatores de risco para o desenvolvimento de doença coronariana.

O primeiro dia de febre é considerado o primeiro dia de doença sendo sinal característico da fase aguda da doença:

  • geralmente acima de 39ºC - 40ºC
  • remitente
  • acompanhada de extrema irritabilidade
  • duração da febre em média, de uma a duas semanas, na ausência de tratamento, estender-se até três ou quatro semanas
  • alguns pacientes ocasionalmente apresentam outras manifestações clínicas antecedendo o quadro febril.
  • responde parcialmente ao uso de antipiréticos
  • não cessa com a introdução de antibióticos.
  • a terapêutica apropriada – imunoglobulina intravenosa (imunoglobulina humana i. v.) e aspirina – remissão em dois dias
  • congestão conjuntival bulbar bilateral, geralmente sem exsudato; A conjuntivite bilateral não exsudativa envolve principalmente a conjuntiva bulbar em relação às conjuntivas palpebral e tarsal, é indolor e ocorre na fase aguda da doença. Iridociclite pode acompanhar o quadro clínico com rápida resolução e raramente associada à fotofobia.


  • eritema da mucosa oral e faríngea com língua "em framboesa" e lábios secos e fissurados. As alterações vistas na semimucosa labial são caracterizadas por eritema, edema com fissuras, descamação e exsudação, a mucosa orofaríngea apresenta-se com enantema, e a língua com aspecto framboesiforme (eritema intenso com papilas gustativas proeminentes). Ulcerações e exsudato faríngeo não ocorrem.



  • eritema e edema das mãos e pés; várias formas de eritema (máculo-papular, polimorfo ou escarlatiniforme) com acentuação na área da virilha. Na fase aguda da doença também são descritos o eritema e/ou induração de regiões palmar e plantar. acompanhados de aumento da sensibilidade dolorosa; após duas ou três semanas de doença – fase subaguda – inicia-se a descamação periungueal dos pés e mãos, que progride para palmas e plantas. Um ou dois meses após instalado o quadro, podem surgir linhas de Beau nas unhas afetadas.

  • linfadenopatia cervical náo-supurativa, geralmente unilateral, com linfonodos de 1,5 cm de diâmetro ou maiores. A linfadenopatia cervical é o critério diagnóstico mais incomum, ocorrendo em percentual que varia de 50 a 75% dos pacientes, ao passo que os demais critérios clínicos são vistos em 90% dos casos. É geralmente unilateral e localizada no triângulo cervical anterior. Conforme definição dos critérios diagnósticos, deve haver mais de um linfonodo comprometido e com diâmetro superior a 1,5cm. Os linfonodos afetados são indolores ou pouco dolorosos, não flutuantes e não supurativos; o eritema da pele suprajacente pode ocorrer. Devese atentar para aquelas crianças com febre e adenite cervical que não respondem aos antibióticos, pois a doença de Kawasaki deve compor os diagnósticos diferenciais

  • descamação perineal é comum na fase aguda. O rash cutâneo que surge no paciente com doença de Kawasaki é não específico, polimórfico, não pruriginoso e geralmente aparece até o quinto dia de febre. O exantema cutâneo pode compreender lesões maculopapulares eritematosas e difusas, a forma mais comum, além de rash tipo urticariforme, escarlatiniforme, eritrodérmico, purpúrico, eritema multiforme-like e, mais raramente, micropústulas em superfície extensoras de membros. Não há relatos na literatura de lesões vesicobolhosas. O rash compromete principalmente o tronco e extremidades, com predileção pelas regiões inguinal e perineal, que apresentam, no decorrer da evolução clínica, descamação ainda na fase aguda da doença.



  • descamaçâo periungueal dos dedos das mãos e dos pés começa 1 a 3 semanas após o início da doença e pode progredir, envolvendo toda a mão e o pé

Em bebês:

  • irritabilidade extrema
  • meningite asséptica
  • diarréia
  • hepatite leve
  • hidropsia da vesícula biliar
  • uretrite
  • meatite com piúria

A manifestação mais importante da doença é o envolvimento cardíaco, precisamente pericardite, com um pequeno derrame pericardico e miocardite. Em pelo menos 50% dos pacientes a miocardite se manifesta por

  • taquicardia
  • diminuição da função ventricular

São incomuns a regurgitação valvular e os aneurismas arleriais sistêmicos.

Durante a II-a/a III-a semana de doença até 25% dos pacientes não-tratados desenvolvem aneurismas das artérias coronarianas. O maior risco são os aneurismas coronarianos gigantes (> 8 mm de diâmetro interno):

  • maior risco de ruptura,
  • ínfarto do miocárdio
      • trombose
      • estenose

A doença de Kawasaki é dividida em três fases clinicas:

  1. A fase febril aguda, que geralmente dura 1 a 2 semanas, é caracterizada pela febre e outros sinais agudos da doença. Dura de uma a duas semanas, achados clínicos associados, como:
        • miocardite,
        • derrame pericárdico,
        • meningite asséptica (10-25%),
        • diarreia (15%),
        • disfunção hepática (5%),
        • uveíte (17%) e
        • artrite e/ou artralgia (30%)

  2. A fase subaguda começa quando a febre e outros sinais agudos desaparecem, uma ou duas semanas depois do início da doença, porém há irritabilidade, anorexia e conjuntivite. Nessa fase, cuja duração é de cerca de quatro
    semanas, ocorrem:
        • descamação periungueal,
        • trombocitose,
        • formação de aneurismas coronarianos
        • risco de morte súbita

          Complicações neurológicas podem surgir em 1% dos casos e incluem:

        • paralisia de nervo facial,
        • ataxia,
        • encefalopatia,
        • hemiplegia
        • infarto cerebral

          Essa fase geralmente dura até a quarta semana.

  3. A fase de convalescença começa quando todos os sinais clínicos da doença desapareceram e continua até que a velocidade de hemossedimentação (VHS) retorne ao normal, aproximadamente 6 a 8 semanas após o início da doença.

Certos achados clínicos podem predizer uma evolução mais grave, e incluem:

    • sexo masculino,
    • idade inferior a um ano,
    • febre prolongada,
    • febre recorrente após um período afebril

Certos achados laboratoriais na apresentação podem predizer uma evolução mais grave:

        • baixos níveis de hemoglobina ou plaquetas,
        • aumento de neutrófilos e bastonetes
        • baixos níveis de albumina e IgG séricos

Entretanto, os sistemas de classificação baseados nesses fatores não se mostraram sensíveis o suficiente para permitir o tratamento seletivo dos pacientes baseado no risco.

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico da doença de Kawasaki é feito na presença de sinais clínicos característicos. Na ausência de teste diagnóstico específico ou achado clínico patognomônico para a doença de Kawasaki, pesquisadores, com base em estudos epidemiológicos, estabeleceram critérios clínicos para facilitar esse diagnóstico

Os critérios diagnósticos requerem a presença de:

  • febre por pelo menos cinco dias
  • quatro das outras cinco características clínicas da doença

Casos atípicos e incompletos são mais freqüentes em bebês (maior probabilidade de complicações), que desenvolvem doença coronariana mesmo com febre e menos de quatro das outras manifestações da doença. Esses pacientes são diagnosticados como portadores de doença de Kawasaki atípica ou incompleta.

Doença de Kawasaki incompleta é o termo mais apropriado pois esses pacientes apresentam alguns dos sintomas típicos da doença e não manifestações atípicas. Ela deve ser considerada em todas as crianças com febre inexplicada por mais de cinco dias associada a dois ou três dos principais achados clínicos da doença de Kawasaki.

O diagnóstico da doença de Kawasaki incompleta é baseado em achados ecocardiográficos de alterações nas artérias coronárias; mesmo naqueles pacientes com menos de três critérios diagnósticos, porém com lesão coronariana, o tratamento é indicado com imunoglobulina intravenosa. A ecocardiografia e o teste mais útil para monitorar o desenvolvimento cm potencial de anormalidades das artérias coronarianas, e deve ser realizada por um cardiologista pediatrico.

Os critérios diagnósticos convencionais propostos pela American Heart Association são falhos para reconhecer a forma incompleta da doença.

Febre com duração de pelo menos cinco dias + presença de pelo menos quatro dos cinco sinais:

  1. Congestão conjuntival bulbar bilateral, geralmente não-purulenta;
  2. Alterações da mucosa da orofaringe, incluindo congestão de faringe, lábios hiperemiados e/ou secos e fissurados, língua em framboesa;
  3. Alterações das extremidades periféricas, com edema e/ou eritema das mãos ou pés na fase aguda ou descamação periungueal na fase subaguda;
  4. Eritemas, primariamente no tronco; polimorfos, nao-vesiculares;
  5. Adenopatia cervical > 1,5 cm, geralmente unilateral nao explicada por outros processos patológicos conhecidos.

Médicos com experiência podem fazer o diagnóstico de doença de Kawasaki (ou instituir o tratamento) antes do quinto dia de febre em pacientes com características clássicas da doença.

O reconhecimento depende de um alto índice de suspeita e conhecimento das características clínicas da doença.

Infelizmente, se o diagnóstico não é feito e o tratamento não é instituído, o paciente pode sofrer de morte súbita secundária a infarto do miocárdio ou ruptura de aneurisma coronaríano, ou desenvolver graves doenças cardíacas assintomáticas que não são diagnosticadas até que os sintonias se desenvolvam na vida adulta.

MAIS UMA VEZ: A presença de febre persistente durante cinco dias ou mais, associada a quatro dos outros cinco critérios clínicos, fecha o diagnóstico de doença de Kawasaki.

Não existem testes diagnósticos específicos para a doença de Kawasaki, mas existem achados laboratoriais característicos.

Achados laboratoriais na doença de Kawasaki: Não existem testes diagnósticos específicos para a doença dc Kawasaki, mas certamente certos achados laboratoriais são característicos.

  • Leucocitose com neutrofilia e desvio para esquerda
  • Anemia normocítica e normocrômica
  • Elevação da velocidade de hemossedimentação
  • Elevação da proteína C reativa
  • Trombocitose - a contagem de plaquetas em geral é normal na I-a semana e rapidamente aumenta por volta da II-a, a III-a semana de doença, algumas vezes excedendo 1.000.000/mm3
  • Aumento moderado de transaminases - discreta elevação das enzimas hepáticas
  • Hipoalbuminemia
  • Piúria estéril
  • Líquor com pleocitose com predomínio de mononucleares
  • Hiponatremia
  • Líquido sinovial com leucocitos
  • HS elevada
  • reagentes da fase aguda estão quase universalmente presentes na fase aguda, e podem persistir por 4 a 6 semanas.
  • anticorpos aiitinucleares e fator reumatóide são negativos.

O eletrocardiograma pode ser normal ou mostrar arritmias, prolongamento do intervalo PR ou alterações não específicas no segmento ST e na onda T.

A radiografia de tórax pode ser geralmente normal, mas em 14,7% dos casos são encontradas alterações após 10 dias de doença e mostram resolução radiográfica 10 a 50 dias depois do início do quadro:

  • padrão de infiltrado reticulogranular
  • padrão de infiltrado peribrônquico
  • derrame pleural
  • atelectasia

O reconhecimento depende de um alto índice de suspeita e conhecimento das características clínicas da doença.

RISCO EM CASO DE NÃO RECONHECIMENTO: morte súbita secundária a doenças que não são diagnosticadas até que os sintomas se desenvolvam na vida adulta:

  • infarto do miocárdio
  • ruptura de aneurisma coronariano
  • graves doenças cardíacas assintomáticas

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

O diagnóstico diferencial da doença de Kawasaki inclui:

  • escarlatina apresentam rápida resposta com terapia à base de penicilinas, esse tratamento durante 24 a 48 h, com reavaliação clínica, esclarece o diagnóstico
  • síndrome do choque tóxico evolui com hipotensão, envolvimento renal, elevação do nível de creatino-fosfoquinase, e um foco de Infecção pelo Staphylococcus aureus
  • sarampo não-complicado tem conjuntivite exsudativa, manchas de Koplik, eritema que começa na face atrás das orelhas, e leucopenia com VHS baixo.
  • reações de hipersensibilidade a drogas, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson, há edema periorbital, úlceras orais e VHS baixo
  • artrite reumatóide juvenil presença de linfadenopatia, hepatoesplenomegalia e eritema de coloração salmão evanescente
  • a febre das Montanhas Rochosas
  • leptospirose
  • Síndrome da pele escaldada estafilocócica
  • Intoxicação por mercúrio
  • Eritema perineal toxino-mediado recorrente
  • Linfadenites cervicais bacterianas

EVOLUÇÃO E PROGNOSTICO

Falando sobre as lesões coronarianas na doença de Kawasaki sabe-se que o curso evolutivo depende especialmente de tempo.

  • os aneurismas tendem à regressão na maior parte dos casos - idade inferior a um ano, aneurismas pequenos e médios, morfologia fusiforme e aneurismas localizados em segmentos distais das coronárias - as implicações a longo prazo dos aneurismas que regridem são desconhecidas
  • há uma possibilidade que os aneurismas evoluem desfavoravelmente, com persistência destes, estenose, oclusão ou tortuosidades
  • as estenoses, que representam a proliferação das camadas íntimas e média, são progressivas.
  • os aneurismas gigantes e persistentes evoluem mais frequentemente com estenose

EVOLUÇÃO PARA INFARTO DE MIOCARDIO

A principal causa de morte na doença de Kawasaki, principalmente no 1º ano após a doença: infarto agudo do miocárdio (IAM) causado pela oclusão trombótica do aneurisma ou a estenose coronariana.

O IAM em crianças tem apresentação clínica diferente da que se refere a adultos. Os principais sintomas são:

  • hipotensão,
  • vômitos,
  • indisposição
  • dor abdominal
  • dor torácica (mais frequentemente em crianças maiores)

Mencionar, também, que ás vézes, nem há sintomas prévios.

A maioria de casos fatais devem-se à obstrução da artéria coronária esquerda ou ambas, tanto coronária direita como a artéria descendente anterior (ramo da artéria coronária esquerda)

Logo, a ecocardiograma de estresse é necessidade. Ela serve para avaliar função miocárdica de modo a decidir acerca da indicação de angiografia e intervenção cirúrgica. O ecocardiograma revela áreas, em que os aneurismas sofreram regressão, com espessamento irregular da camada íntima-média. Quanto a fisiologia coronariana nos pacientes com DK e sem lesões cardíacas o fluxo miocárdico é menor e maior é a resistência das artérias coronarianas.

Uma intervenção precoce e correta pode diminuir a mortalidade nesse segmento na suspeição diagnóstica de IAM. Em crianças com Kawasaki ou doença prévia ou ainda doença coronariana com epidemiologia positiva para DK realçam a importância da experiência do médico.

As artérias comprometidas apresentam menor distensibilidade e vasodilatação reduzida à infusão de dinitrato de isossorbida em relação com aqueles vasos sanguíneos que não foram afetados pela doença.

Em adultos com doença prévia há maior progressão da aterosclerose o exame anatomopatológico evidencia tal espessamento da parede do vaso, apesar de o lúmen arterial ser normal.

Há relatos de casos de adultos jovens com doença isquêmica coronariana consistente com sequela de Kawasaki.

Há alguns fatores que sugerem um pior prognóstico, com risco de formação de aneurismas, quais sejam:

  1. duração da febre por mais de 16 dias
  2. recorrência da febre após pelo menos 48 horas afebril
  3. arritmias
  4. sexo masculino
  5. menores de um ano
  6. presença de cardiomegalia
  7. alterações laboratoriais no início do quadro
      • plaquetopenia
      • anemia
      • hipoalbuminemia

ACOMPANHAMENTO DOS CASOS

Ulteriormente, na vida adulta há alto risco de morbidade e mortalidade, ou seja, para não expor-lhes ao perigo de IMA, é recomendado que todas as crianças (incluídas aquelas sem envolvimento cardiovascular) sejam acompanhadas a cada período de três a cinco anos por meio de exames. Agora, se as crianças têm anormalidades de artérias coronárias deve ser mais periódica e varia de caso a caso.

Esses quadros demandam acompanhamento com o cardiopediatra e realização de exames de rotina (eletrocardiograma e ecocardiograma) acrescidas de testes de esforço e exames de perfusão miocárdica para as crianças com mais de 10 anos de idade. Caso o teste de esforço seja compatível com isquemia miocárdica, a angiografia coronariana está indicada.

TRATAMENTO

O que que a gente faz com um paciente confirmado com doença do Kawasaki?

OBJETIVOS DO TRATAMENTO DA FASE AGUDA:

    • reduzir a resposta inflamatória na parede da artéria coronária
    • prevenir a vasculite com suas conseqüências (trombose e aneurisma)

FORA DA FASE AGUDA: prevenir a isquemia miocárdica e o infarto.

I) TRATAMENTO IMUNOLOGICO

O principal medicamento na doença de Kawasaki: imunoglobulina intravenosa, preferencialmente nos primeiros sete a 10 dias da doença. Após o oitavo dia de doença, reduz as chances de sucesso terapêutico. Beneficios:

  • diminuir a prevalência de anormalidades das artérias coronárias
  • abreviar a duração dos sintomas clínicos
  • normalizar mais rapidamente as proteínas inflamatórias de fase aguda - mas não a velocidade de hemossedimentação (VHS)
  • melhorar a função miocárdica.

Várias teorias sobre os mecanismos de ação da imunoglobulina intravenosa têm sido aventadas, mas ainda permanecem desconhecidos:

  • supressão de macrófagos e monócitos ativados
  • bloqueio da interação entre o endotélio e as células natural killers
  • estimulação de receptores inibitórios
  • modulação de produção de citocinas
  • neutralização de superantígenos bacterianos
  • diminuição da síntese de anticorpos
  • aumento da atividade de linfócitos T supressores

A imunoglobulina i. v. vai ser administrada em dose de 2g/kg em infusão única durante período variável de 10 a 12 horas (nível de evidência A) juntamente com ácido acetilsalicílico (AAS) na dose de 80-100mg/kg

A infusão da imunoglobulina humana i. v. antes do quinto dia de doença não previne as sequelas cardíacas mais do que o tratamento feito do quinto ao sétimo dia de doença essa infusão precoce aumenta a necessidade de retratamento.

As vacinações com vírus vivo atenuado (sarampo, rubéola, caxumba e varicela) devem ser prorrogadas por, pelo menos, 11 meses após a administração da imunoglobulina humana i. v. devido à redução da imunogenicidade pelos anticorpos passivos do medicamento.

A aspirina (AAS) em altas doses apresenta efeito anti-inflamatório e em baixas doses inibição da agregação plaquetária em crianças com Kawasaki; assim, na fase aguda a aspirina é utilizada na dose de 80-100mg/kg/dia dividida em quatro tomadas diárias para potencializar o efeito anti-inflamatório da imunoglobulina humana i. v., porém não diminui a frequência de anormalidades coronarianas.

O tempo de uso da aspirina em altas doses varia entre as instituições; muitos centros hospitalares reduzem a dose após período de 48 a 72 horas de estado afebril, enquanto outros serviços mantêm o AAS por 14 dias em altas doses, estendendo-o por mais 48 ou 72 horas depois de cessada a febre. Em seguida, é feita a diminuição da dose da aspirina a 3-5mg/kg/dia e mantida por período de seis a oito semanas a partir do início da doença (nível C de evidência).

Para crianças com anormalidades cardíacas, a aspirina é mantida indefinidamente (nível B de evidência).

Não se deve administrar ibuprofeno concomitante à aspirina uma vez que o primeiro antagoniza a inibição plaquetária irreversível da aspirina. Outro cuidado importante em relação à criança em uso de aspirina em altas doses diz respeito à possibilidade de síndrome de Reye caso se apresente infecção por varicela ou influenza. Os pais devem ser orientados a procurar o pediatra caso a criança apresente qualquer dessas infecções em vigência do uso de salicilatos.

II) CORTICOTERAPIA

Os corticosteróides têm sido usados nos casos em que os pacientes não responderam ao tratamento inicial com imunoglobulina humana intravenosa mais aspirina. Os resultados após uso de corticóides são controversos.

O uso de corticóide é recomendado, geralmente, em pacientes que tomaram duas doses de imunoglobulina humana intravenosa sem resposta (Kawasaki refratário). Não há protocolos direcionados para o tratamento de DK refratária.

O regime mais utilizado é o de pulsoterapia com metilprednisolona 30mg/kg/dia infundida em duas ou três horas uma vez ao dia durante três dias.

Tem casos de pacientes “não respondedores” à terapia inicial, ou seja, não respondem à infusão da primeira dose de imunoglobulina humana intravenosa, e apresentam persistência da febre ou sua recrudescência 36 horas após a primeira infusão de imunoglobulina humana intravenosa. Nestes casos o retratamento, isto é, a segunda dose de imunoglobulina humana intravenosa de 2g/kg em dose única é a melhor opção. Esses apresentam maior risco de alterações coronarianas.

A terceira dose de imunoglobulina humana intravenosa pode ser aplicada se a febre pode persistir. A resposta clínica é variável.

III) TRATAMENTOS NÃO CONVENCIONAIS

  1. A plasmaférese e efetiva para diminuir a incidência de aneurismas coronarianos. No entanto, em razão dos riscos vigentes, a plasmaférese não é recomendada frequentemente.
  2. Também são utilizados imunossupressores: ciclofosfamida ou ciclosporina associados à prednisona ou metilprednisolona com melhora da febre, porém sem alterar as anormalidades cardíacas.
  3. Os agentes citotóxicos apresentam efeitos adversos importantes e deve-se avaliar a relação custo/benefício em uma criança com DK e alteração cardiológica. Há relato de uso de metotrexato (10 mg/superfície corpórea 1x/semana) com efetividade clínica – cessação da febre e sem progressão da dilatação de artérias coronarianas.
  4. No Japão já foi utilizada a ulinastatina, glicoproteína que inibe a elastase de neutrófilos, em alguns casos de DK refratária, porém seus resultados precisam ser comprovados.
  5. O abciximab, inibidor do receptor de glicoproteína IIb/IIIa plaquetário, tem sido utilizado nas fases aguda/subaguda de doentes com aneurismas grandes, com boa regressão no diâmetro do aneurisma, sugerindo que tal medicamento promova remodelamento vascular.
  6. Uma nova classe de agentes biológicos está sendo administrada, dentre os quais destacamos o infliximab (Remicade®), anticorpo monoclonal contra o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), com resultados parciais, nos poucos casos tratados, de melhora da febre e dos aneurismas. Não obstante, há necessidade de estudos controlados para avaliar e confirmar as indicações de seu uso.
  7. O tratamento nas fases subaguda e de convalescença de pacientes com aneurismas coronarianos visa prevenir a trombose (ativação plaquetária) e estenose do vaso. A aspirina em doses baixas (3-5 mg/kg/dia) é a principal terapêutica para crianças com pequenos e médios aneurismas. Outros agentes antiplaquetários também são utilizados (clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol) e, associados à aspirina, têm-se mostrado mais efetivos em bloquear a agregação plaquetária.
  8. O mais comum regime antitrombótico para pacientes com aneurisma gigante é a aspirina em baixas doses associada ao warfarin com objetivo de manter o INR (international normalized ratio) entre dois e 2,5. Hoje há protocolos utilizando heparina de baixo peso molecular, warfarin e anticorpos monoclonais contra o receptor IIb/IIIa plaquetário no manejo das crianças com aneurismas gigantes.

FASE AGUDA

Imunoglobulina intravenosa 2 g/kg durante 10 a 12 h com aspirina 80-100 mg/kg/24 h dividida a cada 6 h por via oral até o 14° dia de doença

FASE DE CONVALESCENÇA

Aspirina 3 a 5 mg/kg uma vez ao dia por via oral até 6 a 8 semanas após o inicio da doença.

TERAPIA A LONGO PRAZO PARA AQUELES COM ANORMALIDADES CORONARIANAS

Aspirina 3 a 5 mg/kg uma vez ao dia por via oral ± dipiridamol 4 a 6 mg/kg/24 h dividido em duas ou três doses por via oral (muitos especialistas acrescentam warfarin nos pacientes particularmente de risco para trombose)

TROMBOSE CORONÁRIANA AGUDA

Tratamento fibrinolítico com ativador do plasminogênio tecidual, estreptoquinase ou uroquínase sob a supervisão de um cardiopediatra

Pacientes recebendo tratamento com aspirina a longo prazo são candidatos à vacina contra influenza para reduzir o risco da síndrorne de Reye. Acredita-se que o risco de síndrome de Reye cm crianças que utilizam salicilatos e recebem a vacina contra a varicela seja muito menor nos casos de varicela leve.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Castro PA, Urbano LMF, Costa IMC. Doença de Kawasaki. An Bras Dermatol. 2009;84(4):317-31., acessado em 18 de junho de 2013 no endereço: http://www.scielo.br/pdf/abd/v84n4/v84n04a02.pdf
  2. NELSON - TRATADO DE PEDIATRIA VOL I - Behrman, Kliegman, Jenson - 11a edição, Editura Elsevier pp 869 - 875
  3. Effects of Ulinastatin, a Urinary Trypsin Inhibitor, on Synaptic Plasticity and Spatial Memory in a Rat Model of Cerebral Ischemia/Reperfusion Injury Li-Jun Cao , Jin Wang , Pan-Pan Hao , Chun-Li Sun , and Yu-Guo Chen - Chinese Journal of Physiology 54(6): 435-442, 2011
  4. Doença de Kawasaki: relato de dois casos Kawasaki’s disease: report of two patients Milena Krajnyk Azevedo, Fausane Andrade Martins, , Paula Fleury Curado, , Rosângela Percínio Gianvecchio Rev Paul Pediatria 2006;24(2):190-3
  5. Herscheimer SS. Síndrome de Kawasaki. Rev Paul Pediatr 1991;9:156-7.

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