DIABETES MELLITUS TIPO I INFANTIL

SAIR

Síndrome metabólica crônica, caracterizada por hiperglicemia como sintoma bioquímico cardinal.

As formas principais de diabetes são divididas:

  1. causadas por deficiência de secreção de insulina devido a uma destruição das células β pancreáticas (tipo 1),
  2. conseqüência de uma resistência à insulina ao nível dos músculos esqueléticos, fígado e tecido adiposo,

O distúrbio endócrino-metabólico mais comum da infância e da adolescência é o tipo 1 mesmo. Há importantes conseqüências para o desenvolvimento físico e emocional.

Importantes alterações do estilo de vida são impostas ás estas crianças:

  1. exigência absoluta e diária de insulina
  2. perigo de coma
  3. necessidade de monitorizar sua própria glicemia
  4. necessidade de prestar atenção à sua ingesta alimentar

O médico atualizado precisa mudar o conceito sobre o DM - ele não é uma entidade única, e sim um grupo heterogêneo de distúrbios, alguns baseados em modelos genéticos, outros, em mecanismos etiológicos e fisiopatológicos que induzem à redução da tolerância à glicose.

São identificadas três formas principais de diabetes e diversas formas de intolerância aos carboidratos.

A) Diabetes tipo 1 (destruição de células beta, induzindo em geral a uma deficiência absoluta de insulina)

  • Imunomediada
  • Idiopática

B) Diabetes tipo 2 (pode variar desde predominantemente insulino-resistente com relativa insuficiência de insulina até um defeito predominantemente secretório com insulino-resistência)

C) Outros tipos específicos

Defeitos genéticos de função das células, com mutações de:

      • Cromossomo 12, HNF-1α (outrora MODY-3)
      • Cromossomo 7, glicocinase (outrora MODY -2)
      • Cromossomo 20, HNF-4α (outrora MODY-1)
      • DNA mitocondrial
      • Outros

EXPLICANDO:

1) Diabete Melito Tipo 1 pediatrico

Trata-se do antigo diabete melito insulino-dependente (DMID), ou diabete juvenil, ou DM tipo 1.

Encontramos, na grande maioria dos casos, níveis baixos ou ausência de insulina endógena.

Ou seja, o paciente é dependente da insulina exógena, caso que ela náo seja disponivel, o desenvolvimento de cetoacidose é iminente.

Geralmente vai encontrar esse tipo na infância, entre 5 e 15 anos, mas isto não é regra - pode ser diagnosticado em qualquer idade.

Repetir é sempre bom: neste tipo de diabetes há destruição auto-imune das células β das ilhotas pancreáticas. E quando pensar nisto, considera:

  • uma suscetibilidade genética (alelos de genes classe II do complexo de histocompatibilidade principal)

    QUER DETALHES? trata-se de auto-anticorpos contra:
          • o citoplasma das células da ilhotas (ICA),
          • insulina (IAA),
          • descarboxilase do ácido glutâmico (GADA ou GAD65)
          • ICA512 (IA2)

Falando sobre o mesmo assunto, de AUTOIMUNIDADE é interessante que o diabetes é associado varias vezes a outras doenças auto-imunes:

  • tireoidite,
  • doença celíaca,
  • esclerose múltipla
  • doença de Addison
  • fatores ambientais

Mais uma vez: cuidado com as regras arbitrarias. Existe um aparente diabetes tipo I SEM DESTRUIÇÃO IMUNOMEDIADA de celulas pancreaticas, alias, essas crianças nem sempre apresentam o mesmo déficit insulinico.

Leia de novo, para não entender errado: neste tipo de DM tipo I, a destruição insular existe, mas não é de causa imune, sendo que alguns remedios, agentes virais, radiações ionizantes ou toxinas são responsaveis para esse tipo de lesão. Essa variante é encontrada especialmente nas crianças de etnia asiatica ou africana. A bibliografia esclarece que esse tipo de criança diabetica até pode chegar na emergência com cetoacidose, mas apresentará varios periodos de remissão com níveis de insulina variáveis.

2) Diabetes mellitus tipo II pediatrico

Espere aí: Diabetes Mellitus tipo II na criança?

Porquê não? Seguindo a caracteristica do adulto, essas crianças (ou adolescentes) são geralmente obesos. Lógico, a diferença em relação com o diabetes tipo I é que eles:

  • não são insulino-dependentes
  • infrequentemente desenvolvem cetoacidose (isso não significa que não podem ter, como, por exemplo durante infecções graves ou outros estresses)

Essas crianças podem, então, precisar de insulina para a correção de hiperglicemia sintomática.

Realmente, a forma é mais prevalente em adultos (nem de longe exclusiva!). Caracteristicamente, há insulino-resistência, com ou sem defeito na secreção de insulina. Outrora, era conhecido como diabete melito de início do adulto, diabete melito não-insulino-dependente (DMNID) ou diabete juvenil com início na maturidade (o terrrrrrrrível "MODY", que, nas provas, tudo mundo confundia!).

Já sabemos que a apresentação do DM tipo 2 e mais insidiosa que a do DM tipo 1 (Porquê ísso? O que falta? A "drama" da cetoacidose, lógico.)

Como se apresenta essa criança no seu consultório? Simplesmente com sintomas aparentes de "frescura paternal": excessivo aumento de peso e fadiga.

A história de poliúria e polidipsia são incomuns (falamos do diabetes tipo II, não é?).

Geralmente, o ponto da partida é o achado casual de giicosúria durante um exame de rotina. A acantose nigricans (pigmentação escura das dobras de pele/áreas flexurais), um sinal de insulino-resistência. é observada na maioria dos pacientes com DM tipo 2.

O que é esquisito demais com esse sinal (acantose) é que, geralmente, no momento do diagnóstico os exames mostram uma hiperinsulinemia (relativa), aparentemente contradizendo a suspeita. nestes casos, quando desconfiar, é bom analizar a variação do nivel da insulina pós prandial. Ela é desproporcionada em relação com aquela das crianças não-diabeticas e, nesta condição, demonstra uma insuficiência insulinica oculta.

O DM tipo 2 pediátrico pode responder por aproximadamente até 30% dos novos casos de diabete, especialmente nos adolescentes africanos e nos mexicano-americanos. Como resultado da epidemia de obesidade infantil (resultado da oculta resistência à insulina) a incidência do DM tipo 2 em crianças aumentou em mais de 10 vezes.

Em algumas crianças com forte historia familiar de DM tipo 2 poderá ocorrer perturbação da tolerância à glicose em um modelo que implica em herança dominante.

Esse modelo de diabete foi designado diabete juvenil com início na maturidade (MODY) e poderá requerer tratamento com insulina. No MODY não existe aparente destruição auto-imune das células β e nem associação com HLAs.

Ele é um tipo particular de diabetes mellitus tipo II com distúrbios genéticos específicos envolvendo:

  • mutações no gene que codifica as células β pancreáticas
  • mutações no gene que codifica a glucocinase hepática (GK)
  • mutações nos fatores de transcrição do fator nuclear do hepatócito (HNF) - 4α
  • mutações nos fatores de transcrição do fator nuclear hepático (HNF) - 1α
  • mutações no transportador GLUT-2 que regula o transporte da glicose para dentro das células β pancreáticas
  • defeitos na glicogênio-α sintase
  • defeitos no Rad (Ras associado ao diabete)
  • defeitos na sintese da alipoproteína C-III

Outros Tipos Espefícicos de Diabete Secundário

Os exemplos desse tipo cuja etiologia não inclui nem associações aos HLAs, nem à auto-imunidade, nem a anticorpos contra as células da ilhota inclui o diabete que é secundário:

  • a doenças pancreáticas exócrinas (fibrose cística)
  • a doenças endócrinas afora as pancreáticas (síndrome de Cushing)
  • à ingestão de certas drogas ou tóxicos (o raticida Vacor).
  • síndromes genéticas
  • anormalidades do receptor de insulina

O limite aceito para diagnosticar o diabete é uma glicemia em jejum excedendo 126 mg/dL (7,0 mM).

3) Tolerância à Glicose Alterada

DEFINIÇÃO: um estágio metabólico intermediário entre a homeostase normal da glicose e o diabete. Os pacientes com IGT caracterizam-se por seguintes:

  • mantêm-se euglicêmicos nas suas vidas diárias
  • apresentam níveis normais ou quase-normais da hemoglobina glicada
  • manifestam hiperglicemia quando provocada por uma carga de glicose oral na prova padronizada de tolerância à glicose.

Qual é a importância deste fenômeno?

  • representa um fator de risco de futuro diabete
  • representa um fator de risco de doença cardiovascular

A IGT é associada à síndrome de resistência a insulina (também designada síndrome X ou síndrome metabólica), que consiste em:

  • insulino-resistência
  • hiperinsulinemia (fenômeno compensatório para manter a homeostase da glicose)
  • obesidade (especialmente abdominal ou obesidade visceral)
  • dislipidemia do tipo de lipoproteína de triglicerídeos de alta ou de baixa densidade, ou de ambas
  • hipertensão.

O assunto é saber diferenciar um diabetes mellitus verdadeiro (na primeira fase nem importa se é tipo I ou II) de uma intolerância á glicose. Existem vários protocolos e, como hoje em dia é melhor respeitar os protocolos se quiser se sair bem das dificuldades é melhor seguir as tabelas de diferenciação das patologias, como é, por exemplo, a seguinte, publicada no tratado Nelson:

Ou seja, uma glicemia em jejum é o melhor instrumento (mesmo se for com o aparelho de dextro) para esclarecer a natureza dum alto valor da glicemia. Em caso de duvida, a palavra final pertence, usualmente ao TTGO (o teste de tolerãncia á glicemia oral). Com certeza, o quadro sintomatico pode contribuir muito para evitar exames desnecessarios ou, pelo contrario, falhas diagnósticas.

  EPIDEMIOLOGIA

Raça branca favorece - nas crianças afro-americanos ha uma taxa de um terço a dois terços da que é observada em americanos brancos

Meninos e meninas são quase igualmente afetados.

Não existe correlação aparente com o estado socio-econômico

Há picos de incidência em dois grupos etários: ´

  • 5-7 anos de idade aumento de exposição aos agentes infecciosos coincidindo com o começo da escola
  • no momento da puberdade. o crescimento pubertário é induzido pelos esteróides gonadais e aumento da secreçao dos hormônios pubertários esses hormônios se antagonizam à insulina

A INTERVENÇÃO DO AMBIENTE

Contribuam para as diferenças na incidência e na prevalência do DM tipo 1 nas várias populações étnicas:

  • infecções
  • substâncias químicas
  • sazonalidade
  • localizações geográficas

Não foi descoberto qualquer fator ambiental dominante responsável pelo desencadeamento do DM tipo 1.

Três são os determinantes de risco ambiental:

  • infecções virais
  • dieta na primeira infância
  • substâncias quimicas.

Infecções Virais e Vacinações

Podemos pensar em etiologia viral quando estamos na frente de uma criança com diabetes?

O que sabemos até agora é que o papel etiológico das infecções virais no DM tipo 1 humano é controvertido. Porquê?

As experiências laboratoriais mostraram que as células β humanas podem ser infectadas com coxsackie B3, coxsackie B4, citomegalovírus, rubéola e caxumba. Contudo, somente a rubéola congênita tem mostrado associação ao diabete na vida mais tardia, precisamente:

  • 12% dos pacientes desenvolvem DM tipo 1
  • 40% manifestam perturbação da tolerância à glicose

O diabete induzido pela rubéola lembra o DM tipo 1 porque é associado ao HLA-DR3 e/ou ao HLA-DR4 e é mediado por respostas imunes contra os antígenos de células β.

Ainda não houve qualquer correlação convincente entre a cronologia das vacinações na infância e o risco de DM tipo 1.

Fatores Sazonais

O diabetes tem variações cíclicas sazonais e a longo prazo (casos novos com maior freqüência nos meses do outono e do inverno) mais aparentes em adolescentes. Inicialmente, acreditou-se numa relação com às epidemias de caxumba ou de outras infecções virais. Essas especulações não convenceram.

Fatores Dietéticos

Pareça existir uma forte relação entre o consumo do leite de vaca e a incidência nacional de diabetes em crianças. O mimetismo molecular entre um peptídio de 17-aminoácidos da albumina do soro bovino e o antígeno-69 das ilhotas constitua um provável mecanismo. Entretanto, o papel do leite de vaca no DM tipo 1 humano é controvertido.

A mesma coisa está sugerida sobre os compostos N-nitrosos conversão dos nitratos dos legumes dietéticos e da carne no intestino contudo, definir como um significante fator de risco na patogenia do diabete seria exagerado

Substâncias Químicas

Drogas tais como o aloxano, estreptozotocina (STZ), pentamidina e Vacor e causam diabete em animais e no homem.

São diretamente citotóxicas para as células β:

  • aloxano
  • estreptozotocina (STZ), - essa causa dano primário nas células β com resposta imune contra as mesmas, ou seja comprova-se que um insulto às células β pode despertar auto-imunidade específica até com múltiplas doses subdiabetogênicas
  • pentamidina
  • Vacor, um raticida, causa auto-imunidade contra as células β

CONCLUSÃO:

Os conceitos atuais descrevem o DM tipo 1 como uma doença auto-imune, cujo componente genético é herdado através do sistema HLA sendo que a destruição auto-imune das células β é desencadeada por um agente ainda não identificado

Os sintomas clínicos se manifestam quando há destruição de aproximadamente 80% da reserva secretória de insulina, isso acontecendo depois meses a anos, geralmente no paciente adolescente ou em mais velhos, ou semanas no paciente muito jovem.

No paciente mais jovem há uma destruição mais ativa das células das ilhotas e os anticorpos auto-insulina espontâneos e anticorpos contra as células das ilhotas são característicos. Eles podem se comprovar úteis na previsão da evolução do diabete.

Os agentes ambientais podem servir como modificadores da patogenia da doença em vez de desencadeadores:

  • agentes infecciosos,
  • fatores dietéticos,
  • toxinas ambientais
  • estado sanitário
  • acesso aos tratamentos e vacinações

PATOGENIA

Como podemos explicar a patogenia do diabetes na criança?

O diabetes não é uma doença para criança, apesar de ser frequente. Quando descoberto, é uma surpresa desagradável. Pensar em qual patogenia, neste caso? Com certeza, em LESÃO AUTO-IMUNE.

Aparece essa lesão imune do nada, somente porque há um complexo de histocompatibilidade no genotipo do sujeito? Com certeza, não. Havendo predisposição genética e os fatores ambientais junto, o início de um processo auto-imune contra as ilhotas pancreáticas É POSSÍVEL.

É TUDO ISSO SUFICIENTE?

Mesmo iniciado, as respostas auto-imunes precisam ser mantidas e diversificadas, é preciso de múltiplas proteínas-alvo (propagação do epítopo) por prolongados períodos de tempo. A destruição é gradual e progressiva - a perda das células β causa perda de secreção de insulina. Quando são destruídas 80%-90% das ilhotas pancreáticas inícia-se o diabete clínico.

Um certo grau de regeneração de novas ilhotas pode acontecer nesta fase. O que que acontece? Uma melhora da função das células gera decréscimo transitório da necessidade de insulina. Esse mecanismo caracteriza tal-chamada fase lua-de-mel

Quando as alterações glicêmicas são observadas, (destruição de cerca de 80% das células) se inicia a terapia com insulina sub cutânea com objetivo de estabilizar a doença. Em algum momento do surgimento da doença, geralmente entre o segundo e sexto mês,  já controlada com a insulinoterapia, cerca de 80% das crianças entram em um período em que as necessidades de insulina diminuem, muitas vezes chegando a zero. É o que se denomina período de remissão, ou fase de "lua de mel". 

Este período costuma durar algumas semanas, meses e, às vezes, até um ano

A literatura especializada registra raras situações nas quais a tolerância à glicose retorna ao normal, com peptídio-C dosado no sangue demonstrando produção de pró insulina pelo pâncreas. Essa ocorrência pode ser explicada pela cura de um processo inflamatório, acompanhado de edema das ilhotas do pâncreas, com um número reduzido de células lesadas que retomam sua função normal. 

Essa expectativa não deve ser alimentada em nossos pacientes, pois são absolutamente excepcionais os casos de ocorrência dessa "cura". Durante a fase de remissão há uma grande sensibilidade a pequenas doses de insulina. Nessa fase praticamente não existem problemas e daí, ser chamada de "lua de mel". 

A velocidade da destruição das celulas difere, especialmente pela idade. As crianças pequenas diabéticas, especialmente nas que têm com haplótipo DR3/DR4 nos primeiros 3 anos depois do início da hiperglicemia a destruição das células β é quase completa. Os pacientes mais velhos demoram até 10 anos para a mesma coisa.

Porque que é importante essa observação?

Bem, vamos retomar a idéia: se demorar pelo menos 3 anos e no maximo 10 para acontecer a destruição das celulas β resulta que no início da doença tem outro fator que contribui para hiperglicemia, alem da destruição. Esse fator é a inibição da secreção de insulina mediada pelas citocinas. Pois é...A distinção entre destruição de células β e inibição de secreção de insulina é importante, uma vez que uma fração das células β poderá ser recuperada desde que possam ser implementadas intervenções terapêuticas eficazes no início da doença.

Mesmo falando em destruição - a progressão dela é muito variável, com alguns pacientes progredindo rapidamente para o diabete clínico, enquanto outros persistem em um estado não-progressivo

Os que têm apenas um único auto-anticorpo progridem lentamente, enquanto os que abrigam auto-anticorpos para múltiplos antígenos na maioria das vezes progridem rapidamente.

Hoje é admitido que ás respostas auto-imunes contra as células β pancreáticas consistem de quatro fases:

(1) agravo ambiental
(2) "driwing" das células T
(3) diferenciação das células X
(4) destruição das células β

Os patógenos podem iniciar ou precipitar o processo auto-reativo por três possíveis mecanismos.

I) mimetismo molecular entre as proteínas virais e as apoproteínas expressas pelas células

      • proteína PC2 do vírus coxsackie parece com a GAD65
      • o capsídio protéico do vírus da rubéola parece com a proteína de 52 kd das ilhotas
      • o citomegalovírus parece com a proteína de 38 kd das ilhotas

II) a ação dos produtos resultado por dano de celulas β

III) as citocinas geradas durante uma infecção viral

A exposição aos patógenos microbianos e virais no início da vida pode também ser protetora contra o desenvolvimento do DM tipo 1.

O primeiro passo na iniciação do prodesso mórbido é a apresentação de auto-anticorpos específicos das células β por parte dos macrófagos APC ou das células dendríticas (DCs) às células T CD4 auxiliares (Th). O diabete imunomediado é acompanhado de populações policlonais de células T reativas contra múltiplos antígenos das células β.

Falando sobre os aspectos patológicos "chave" do DM tipo 1:

  • infiltração de células mononucleares para dentro das células pancreáticas (insulite)
  • uma redução das células β produtoras de insulina

As amostras de biópsias pancreáticas obtidas de pacientes pré-diabéticos e dos que têm DM tipo 1 de início recente têm demonstrado variáveis graus de redução do volume de células β em todos os pacientes, e apesar disso não tem sido identificada insulite em 50% dos casos. Quando é detectada insulite, observa-se que o infiltrado é composto de células T CD8 e CD4, de células β, e de macrófagos, com predominância de células T CD8. As células inflamadas da ilhota mostram hiperexpressão de moléculas MHC da classe I.

 

FISIOPATOLOGIA DO DIABETES

O QUE ACONTECE NORMALMENTE (PESSOA HÍGIDA):

O acúmulo e a recuperação do combustível celular é a parte essencial do metabolismo da célula. Nesta parte, a insulina executa um papel essencial. Mecanismos de interação neural, hormonal contribuam para a sincronização e a modulação da secreção insulinica. Como é lógico, os alimentos ingeridos vão virar energia no futuro. Os mecanismos acima, então, precisam ser relacionados inclusive á este substrato para permitir uma distribuição controlada do mesmo.

No metabolismo normal, existem variações constantes entre:

  1. o estado anabólico de alta insulinemia pós-prandial
  2. o estado catabólico de baixa insulina que afeta o fígado, os músculos e o tecido adiposo

Assim como pode ser visto, em estado de jejum os níveis de insulina deverão se reduzir para que haja então a mobilização da energia acumulada.

O QUE ACONTECE NO DIABETES TIPO I:

Resulta o que, lendo acima?

Se já vîmos que o estado de baixa insulina é, de fato, um estado CATABOLICO, resulta então que PODEMOS DEFINIR o diabetes tipo I como um estado catabólico progressivo de baixa insulina. Mas isso acontece tabém no estado de jejum de uma pessoa normal, ou seja, qual é a diferença?

SIMPLESMENTE, A DIFERENÇA É: no caso do DM tipo I a alimentação não reverte e sim exagera esses processos catabólicos.

Dependendo do nível da penúria de insulina o resultado pode ser uma hiperglicemia pós prandial ou, nos estados mais complicados uma hiperglicemia de jejum mesmo. Quando a insulinopenia é moderada, o músculo e o tecido adiposo não conseguem armazenar o substrato energetico, motivo por qual a hiperglicemia pósprandial aparece.

MAS PORQUE APARECE, ENTÃO, HIPERGLICEMIA DE JEJUM?

Os processos metabolicos hepaticos nunca param durante a vida, ou seja, o fígado continua a sintetizar glicose via glicogenólise e gliconeogênese. Ísso acontece mesmo com níveis mais baixos de insulina. Se a resposta do organismo é normal, essa glicose vai ser metabolizada. A falha deixa quantias de glicose andando sem destino, o que acaba, finalmente aumentando a glicemia.

Na hora que é excedido o limiar renal (180 mg/dL; 10 mmol/L) a hiperglicemia produz uma diurese osmótica (glicosúria), com perda de calorias e de eletrólitos, desidratação persistente. Lembrar que as pessoas normais tem o nivel de glicose urinaria zero;

Como era esperado, ísso é um estresse fisiológico com hipersecreção de hormônios contra o estresse (adrenalina, cortisol, hormônio do crescimento e glucagon). Todos hiperglicemicos (porque, o estresse precisa de mais energia, mais substrato, digo, mais glicose!). Resulta uma verdadeira "cascata metabolica".

  • a adrenalina, o cortisol e o hormônio do crescimento perturbam ainda mais a secreção de insulina antagonizando a ação dela
  • a adrenalina, hormônio do crescimento, cortisol descrescem a utilização e a depuração de glicose
  • glucagon, adrenalina, hormônio do crescimento e cortisol desencadeiam, em seguida a cadeia de glicogenólise, gliconeogênese, lipólise e cetogênese

E o desastre continua com a aceleração da lipólise e perturbação de síntese de lipídios, aumento das concentrações plasmáticas dos lipídios totais, do colesterol, dos triglicerídios e dos ácidos graxos livres. Entre todos, os acidos graxos livres causam o pior estrago, sendo desviados para a formação de corpos cetônicos: β-hidroxibutirato e do acetoacetato. São eles mesmo que causarão acidose (cetoacidose diabética, CAD). A tendência de equilibrar a acidose metabolica resulta em respiração profunda compensadora (respiração Kussmaul).

O ar expirado tem o característico odor de frutas (maçã verde) - essa caracteristica tem como causa a acetona, formada pela conversão não-enzimática do cetoacetato.

Nos estados finais, o paciente fica comatoso (coma cetoacidotica), essa eventualidade havendo como origem de todos os males a tendência do organismo de se livrar das cetonas, que são excretadas na urina. O unico problema é que elas não vão sozinhas, mas sim junto com uma serie de cátions, desse modo aumentando as perdas de água e de eletrólitos. A perturbação da consciência surge como consequência á desidratação progressiva, acidose, hiperosmolalidade e a diminuição da oxigenação cerebral.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

O surgimento, e, finalmente, o aumento progressivo dos sintomas, de fato, reflete o decréscimo da massa de células β, agravando a insulinopenia, a progressiva hiperglicemia e a eventual cetoacidose.

Mas não começa sempre direto com cetoacidose - apesar de não estar impossível. Quando apenas a reserva de insulina está limitada ocorre uma hiperglicemia ocasional.

Essa hiperglicemia evolui até o ponto que o limiar renal (180 mg%) é ultrapassado. Neste momento, o organismo precisa se livrar de excesso glucidico, então, começa a poliúria intermitente ou a noctúria. Mais que a hiperglicemia crônica aumenta, determina uma diurese mais persistente, muitas vezes com enurese noturna, logo, a polidipsia torna-se mais aparente.

A excreção da glicose na urina não é um processo espontâneo, pelo contrário, ela precisa de energia. Ou seja, para cumprir a trarefa de depuração o rim precisa gastar calorias. O gasto das calorias causa uma fome manifestada por uma hiperfagia compensadora (a fome de energia precisa ser equilibrada pela ingestão de novos alimentos).

Um tempo, a hiperfagia vai conter a perda calorica, mas em breve ela não conseguirá mais compensar a glicosúria. Ou seja, o organismo é constrangido a utilizar as reservas (a gordura corporal, resultando diminuição das reservas da gordura subcutânea) com perda de peso.


Para exemplificar, imaginem só que uma criança de 10 anos de idade, sadia, consome cerca de 50% das 2.000 calorias diárias sob a forma de carboidratos.

Se esta criança se tornar diabética, as perdas diárias de água e de glicose podem chegar respectivamente a 5 L e a 250 g, Isto já representa 1.000 calorias, ou seja 50% da ingesta calórica diária média.

Mesmo com a hiperfagia compensadora pela criança, o corpo sofre fome, porque são perdidas pela urina calorias. Isto favorece a deterioração do estado clinico da criança, quando a insulina chega a níveis extremamente baixos.

Na tentativa de balancear a perda de liquidos e saios minerais via oral sempre vai falhar, porque os cetoácidos produzem náuseas e vômitos, impedindo a reposição oral das perdas de água e bastante desconforto abdominal. A desidratação se acelera, causando fraqueza ou ortostase - mas a poliúria persiste. Segue, então, uma grave desidratação que varias vezes é subestimada - como em qualquer estado hiperosmótico  - já que o volume intravascular é conservado à custa do volume intracelular.

A cetoacidose exacerba os sintomas anteriores e induz respiração Kussmaul (respiração rápida e forçadamente profunda), odor de frutas no ar expirado (acetona), diminuição da função neurocognitiva e - possível - coma.

Cerca de 20%-40% das crianças com diabete de início recente progridem para a CAD antes de ser feito o diagnóstico.

É importante lembrar aqui que a destruição auto-imune é mais agressiva nass células β e a progressão destrutiva ocorre muito mais rapidamente (dentro de poucas semanas) em crianças pequenas.

Nos lactentes, por exemplo, poderá haver uma incidência maior de CAD na ocasião diagnostica. Eles não podem ter uma prolongada glicosúria quando diagnosticados. Ou seja: a maior parte da perda de peso é devido à eliminação aguda de água.

O mecanismo e diferente nos adolescentes, aonde a maior parte da perda de peso representa perda de gordura devida à fome celular prolongada. A perda pode ser agravada pela desidratação aguda logo antes do diagnóstico. A evolução é em geral mais prolongada (durante meses)

Em qualquer criança, os hormônios contracorrentes (de estresse) superam a limitada capacidade secretória de insulina, e a progressão dos sintomas poderá ser acelerada pelo:

  • estresse
  • infecção intercorrente
  • trauma

DIAGNÓSTICO

NÃO ESQUEÇA ÍSSO!

A suspeita mais importante é uma poliúria desproporcional em qualquer criança com desidratação, ou com perda da peso, ou com um simples "resfriado".

O que vai pedir?

Nesses casos, devem ser rapidamente determinadas:

  • a glicemia,
  • a glicosúria
  • a cetonúria.

Rapidamente, por que? Simplesemente porque existe o grande risco de ter uma coma cetoacidotica iminente.

Um glicemia acima de 200 mg% junto com sintomas típicos estabelece o diagnóstico, com ou sem cetonúria. Uma vez confirmada a hiperglicemia (especialmente se for encontrada cetonúria), é prudente determinar se estará presente a CAD, e avaliar as anormalidades eletrolíticas - mesmo quando os sinais de desidratação são mínimos.

A determinação da hemoglobina glicada (HbA1c), permite uma estimativa da duração da hiperglicemia e fornece um valor inicial com o qual comparar a eficácia da terapia subseqüente.

Se a criança for obesa, deve ser considerado a hipótese do diabete tipo 2.

Mas então, vai fazer testes de autoimunidade anti-β para TODAS  as crianças não obesas?

Não é necessário. Geralmente é suficiente explorar a existência das outras autoimunidades (relacionadas com o diabete tipo 1), como seria a doença celíaca (IgA transglutaminase tecidual e IgA total) ou a tireoidite (antiperoxidase tireoidiana e anticorpos antitireoglobulina) já pode ser sugestivo que uma doença autoimune esta prejudicando a parte do pancreas.

Como é lógico, não serve pra nada tentar verificar a tiroxina livre (T4) e o TSH já que, durante uma crise de diabetes descompensado o significativo desconforto fisiológico poder afetar o eixo hipófise-tireóide. Isso pode ser adiado para depois que a criança se mantiver estável durante algumas semanas.

O diabetes pode ser também assinalado se uma criança, normal em condições basais, poderá apresentar hiperglicemia transitória e glicosúria. Ísso aparece, geralmente, sob um substancial estresse físico. Depois da liberação dos estressores a situação volta ao normal. Contudo, esta hiperglicemia de estresse poderá refletir uma limitada reserva de insulina, que da conta da glicemia em condições basais mas chega a ser revelada revelada temporariamente pelos hormônios contra-reguladores.

CONCLUSÃO? Toda criança com hiperglicemia temporária deverá ser monitorada quanto ao desenvolvimento de sintomas de hiperglicemia persistente e convenientemente examinada se esses sintomas se apresentarem.

Não precisa nem de uma atitude paranóica: a criança que permanece clinicamente assintomática não há necessidade aplicar esses testes formais.

Mais que ísso, as determinações pós-prandiais da glicemia ou as provas de tolerância oral da glicose não são necessárias nas crianças sadias e assintomáticas, mesmo naquelas consideradas em risco (irmãos de crianças diabéticas).

Essa estratégia oferece baixas taxas de detecção, então não é rentável.

CETOACIDOSE DIABETICA INFANTIL

As anormalidades metabólicas resultantes de uma severa deficiência ou de uma falta de eficácia da insulina tem como finalidade o CAD. Ela pode ser leve, moderada ou grave. A faixa dos sintomas depende da profundidade da cetoacidose

Essas anormalidades metabolicas podem ocorrer durante o estresse. Assim como já foi falado, os hormônios contra-reguladores bloqueiam a ação da insulina. A coma cetoacidotica ocorre:

  • em crianças com diabete de início recente
  • em crianças com diabete conhecido, mas que omitem as doses de insulina
  • em crianças com diabete conhecido que não têm um tratamento bem-sucedido de uma doença intercorrente

Neste caso vamos descobrir a desidratação hipertonica manifestada por:

  • cetonúria significativa
  • aumento do hiato iônico
  • decréscimo do bicarbonato sérico (ou do C02 total)
  • descrescimo do pH
  • elevação da osmolalidade sérica

 

TRATAMENTO

O grau da insulinopenia no momento da apresentação decide a terapia imediata. Vale a pena lembrar que 60%-80% das crianças com diabete recente tem sintomas entre leves e moderados, ou seja, desidratação mínima sem história de vômitos eventualidade que não progride para a cetoacidose

Controlando a CAD, a criança recém-diagnosticada vai, depois, para o tratamento utilizado para as crianças que tenham início não-cetótico. No mesmo tempo as crianças com diabete anteriormente diagnosticado e que desenvolvem CAD, uma vez cessada a crise é feita a transição para seu regime de insulina anterior.

DIABETE DE INÍCIO RECENTE SEM CETOACIDOSE

O controle do diabete envolve muitos alvos:

  1. equilíbrio entre um rígido controle da glicose e evitar a hipoglicemia,
  2. eliminar a poliuria e a noctúria;
  3. evitar a cetoacidose
  4. permitir o crescimento e o desenvolvimento normais

A terapia engloba, também:

  1. o início e o ajuste da insulina,
  2. o intensivo ensinamento à criança e aos seus responsáveis
  3. o restabelecimento da rotina de vida

LEMBRAR QUE A CRIANÇA TEM QUE VIVER COM O DIABETES E NÃO VIVER PARA DIABETES

Quem começa a terapia?

Idealmente, a terapia pode começar a nível ambulatorial, com uma equipe composta por:

  • um pediatra endocrinologista,
  • uma equipe de enfermagem eficiente,
  • nutricionistas com prática em instrução de diabéticos
  • um agente social.

É obrigatorio, neste momento, um estrito contato entre a equipe de diabete e a familia. Se isto não for possível, a terapia inicial deve
ser feita no hospital.

INSULINA

O que temos que saber antes de começar a insulinoterapia?

A dose inicial diária de insulina por quilograma de peso pode ser influenciada por varios fatores e não podemos esquecer ísso.

  • dose é em geral mais alta nas crianças púberes
  • grandes déficits das reservas de corporais de glicogênio, de proteína e de gordura
  • diabete inicial possui ainda alguma função residual das células β (período de "lua-de-mel")

COMO VAMOS FAZER?

crianças com diabete mais antigo e sem reservas de insulina DOSE criança recém-diagnosticada
idade pré-púbere
0,7 unidades/kg/dia

60% -70% DA DOSE

meia-puberdade
1,0 unidade/ kg/dia
60% -70% DA DOSE
fim da puberdade
1,2 unidades/kg/dia
60% -70% DA DOSE

O problema é que nem sempre a criança está completamente sem reservas de insulina, então a situação acima é meio teoretica. A dose ótima de insulina só pode ser determinada empiricamente, utilizando como criterios:

  • automonitoração dos níveis da glicemia
  • controle da insulina pela equipe de diabete

De outro lado. as celulas β perdem-se continuamente por causa do ataque imune - dentro de alguns meses - fato é refletido por um constante aumento das doses de insulina e mais largas excursões da glicose.

Então, qual é o critério da esquema inicial da insulina?

Seria, lógico, o grau ótimo de controle da glicose, ou seja - caso ideal ! - precisariamos substituir a atividade das células β. Infelzimente, a imperfeição do tratamento dos diabeticos deve-se aos limites inerentes à nossa capacidade para imitar as células β.

Fora disso existem algumas imperfeições terapêuticas como já evocada diferença de rota (leia passagem hepatico). A insulina exôgena não tem a fisiologica primeira passagem pelo fígado. E daí?? Pois a insulina endôgena sempre é secretada na circulação porta e chega sim, pelo menos de 50% no figado. Mais uma vez, e daí? Mas o que que é o figado? Não é o órgão principal para a distribuição da glicose? Então, tem a ver também com a insulina, precisamente com a regulação dela. Enquanto a absorção de uma dose exógena prossegue, a despeito da hipoglicemia a liberação da insulina endógena cessa e os níveis séricos rapidamente se abaixam, devido a uma depuração rápida.

Também há de lembrar que, enquanto a rapidez da absorção para a insulina exôgena é variável de acordo com o sítio da injeção e o nível da atividade, a insulina endógena é secretada diretamente na circulação portal.

Desapontador, não é?

Contudo, com uma boa avaliação clinica, podem ser obtidos controles muito aceitáveis da glicose e rápido início de ação da insulina em cada refeição. De qualquer jeito, é melhor que deixar a glicemia descontrolada.

Todos os pré-análogos da insulina formam hexâmeros, que devem se dissociar em monômeros subcutaneamente antes de serem absorvidos pela circulação. Ísso demora, um efeito detectável da insulina regular (R) é retardado por 30-60 minutos depois da injeção o que da um retardamento da refeição por 30-60 min depois da injeção para ser obtido um efeito ótimo.

Resta somente conseguir um tal retardamento na vida atarefada de uma criança... o que raramente é alcançado.

A) A ESCOLHA DO PREPARADO INSULINICO

É uma dilema importante no tratamento do diabetes infantil. O primeiro impulso é de medo. Medo... medico. "Nossa, vou indicar EU insulina para esse menino/essa menina? Creedooo...". Bem, mas vai fazer o que, deixar a criança entrar em coma?

INICIO RÁPIDO
INICIO LENTO
AÇÃO CURTA
AÇÃO PROLONGADA

 

Vai ter que considerar as seguintes:

insulina R(egular) tem um largo pico e uma longa cauda para uma carga de insulina

  • limita o controle pós-prandial da glicose,
  • produz prolongados picos com excessivos efeitos hipoglicêmicos entre as refeições,
  • aumenta o risco de hipoglicemia durante a noite
  • necessitam "alimentar a insulina" com lanches e
  • limita o controle glicêmico

CONCLUSÃO?  Não indicada para criança. Eventualmente, utilizar em caso de coma cetoacidotica.

As insulinas NPH e a Lenta apresentam também limites inerentes, porque não criam níveis basais de insulina sem picos.

  • produz significantes efeitos hipoglicêmicos durante a meia-faixa da sua duração
  • difícil predizer sua interação com as insulinas de ação prolongada

Quando a R é combinada com a NPH ou com a Lenta o perfil composto de insulinas imita mal a secreção da insulina endógena normal. No decorrer do dia e da noite decorrem largas áreas de efeito excessivo da insulina alternadas com efeitos insuficientes.

LISPRO E ASPART

1) a insulina lispro (HUMALOG e HUMALOG MIX 25) é uma insulina rapida e de início rápido - contém Insulina lispro derivada de ADN recombinante (inversão na cadeia B da insulina dos aminoácidos prolina e lisina das posições B28 e B29 para as B29 e B28), metacresol, glicerol, fosfato de sódio dibásico, óxido de zinco e água para injeção q.s.

INSULINA HUMALOG

A utilização da insulina Humalog é feita para contrabalancear os efeitos da hiperglicemia pós-prandial, ou seja é uma insulina "bolus". É recomendada no tratamento das crianças, para substituir os efeitos lembrados da insulina regular.

O médico determinará qual a dose de Humalog a ser usada, de acordo com:

a) as necessidades metabólicas de cada paciente,

b) hábitos alimentares

c) outras variáveis de estilo de vida.

O início rápido da atividade de Humalog permite que sua administração seja feita mais próxima a uma refeição (até 15 minutos antes) quando comparado à insulina regular (que precisa ser administrada 30 minutos antes da refeição).

Em casos especiaisHumalog pode ser administrado imediatamente após a refeição.

Humalog pode ser administrado em combinação com uma insulina de ação mais prolongada, ou com sulfoniluréias orais sob supervisão médica.

Humalog deve ser administrado por via subcutânea, incluindo o uso em bombas de infusão subcutânea contínua. Se necessário, a insulina lispro pode ser administrada por via intravenosa.

A administração subcutânea deve ser na parte superior dos braços, coxas, nádegas ou no abdome. Alternar os locais de injeção, de maneira que o mesmo local não seja utilizado aproximadamente, mais que uma vez por mês. Tomar cuidado para que não seja atingido nenhum vaso sangüíneo ao se injetar Humalog. Os pacientes devem ser orientados quanto às técnicas apropriadas de injeção.

Estudos em crianças com diabetes melito usando Humalog mostraram um melhor controle da glicemia pós- prandial mantendo um perfil de segurança similar quando comparado com crianças usando insulina humana regular.

Na presença de insuficiência hepática ou renal, as necessidades de insulina podem diminuir. Entretanto, o início mais rápido da ação de Humalog e sua duração de ação mais curta comparados à insulina humana regular são mantidos em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

INSULINA HUMALOG MIX 25

Humalog Mix25, é a mistura de Humalog e NPL, na proporção de 25/75.

A Humalog a gente já viu acima o que é. mas o que seria o NPL?

A suspensão de insulina lispro-protamina (NPL), é uma suspensão de pH neutro contendo insulina lispro (derivada de ADN recombinante) cristalizada com protamina resultando numa droga de ação intermediária na redução da glicose no sangue.

A farmacocinética do Humalog Mix25 é representativa das propriedades farmacocinéticas individuais dos dois componentes:

- insulina lispro reflete um composto que é rapidamente absorvido, e atinge níveis sangüíneos máximos 30 a 70 minutos após uma injeção subcutânea

- insulina lispro-protamina é consistente com a de uma insulina de ação intermediária como a NPH

HUMALOG MIX 25 - é uma suspensão de cor branca constituída de 25% de solução de insulina lispro e 75% de suspensão de insulina lispro protamina (NPL), para administração subcutânea em uma concentração de 100 unidades /ml (U100) de insulina lispro (derivada de ADN* recombinante), apresentada em refil (carpule de vidro tipo I) de 3 ml em caixa com 2 refis, para uso em CANETAS compatíveis com a administração de insulina.

O início rápido de atividade da insulina lispro permite que a administração do Humalog Mix25 seja mais próxima a uma refeição (15 minutos antes) quando comparada com as misturas contendo insulina regular (30 a 45 minutos antes da refeição).

Humalog Mix25, deve ser administrado somente por via subcutânea, na parte superior dos braços, das coxas, nádegas ou no abdômen. Alternar os locais de injeção, de maneira que o mesmo local não seja utilizado aproximadamente, mais que uma vez por mês. Tomar cuidado para que não seja atingido nenhum vaso sangüíneo ao se injetar insulina. Os pacientes devem ser orientados quanto às técnicas apropriadas de injeção.

SOB NENHUMA CIRCUNSTÂNCIA O HUMALOG MIX 25 DEVE SER ADMINISTRADO POR VIA INTRAVENOSA.

2) a insulina aspart (NOVOMIX PENFILL, NOVOMIX FLEXPEN, NOVORAPID, NOVORAPID FLEXPEN) resulta da substituição do aminoácido prolina na posição 28 da cadeia B da molécula de insulina humana (B28) pelo ácido aspártico.

Qual é o ponto comum dessas duas insulinas?

  1. primeiro, elas são absorvidas muito mais rapidamente porque não formam hexâmeros.
  2. proporcionam pulsos isolados com pouca ou nenhuma superposição
  3. tem curto efeito de cauda.

Então são eficientes para que?

Então, permitindo melhor controle do aumento pós-prandial da glicose elas vão reduzir a hipoglicemia entre a refeição e decorrer da noite

INSULINA GLARGINA

O análogo glargina  é de ação-prolongada cria um perfil de 24 horas muito mais plano. Ou seja, ela é uma insulina basal.

O preparado padrão é o Lantus. Com ele, as elevações pós-prandiais da glicose são melhor controladas, sendo mais fácil predizer o efeito combinado de uma carga (Lispro ou Aspart) no pico da insulina basal, produzindo um tipo mais fisiológico do efeito da insulina. As hipoglicemias noturnas depois da última refeição são reduzidas.

LANTUS (insulina glargina) pode ser administrada em crianças com 6 anos de idade ou mais. O perfil de segurança para pacientes de menos de 18 anos é semelhante ao perfil de segurança para pacientes maiores de 18 anos. Não há dados clínicos de segurança disponíveis em pacientes com idade abaixo de 6 anos de idade.

 

 

A ultralenta administrada duas vezes por dia, poderá proporcionar um razoável perfil basal. Em crianças para as quais a glargina não produz uma cobertura basal completa durante 24 horas é muito eficaz quando usada com lispro ou com aspart.  As insulinas ultralentas são representadas pela Insulina Detemir - com início de ação em 1 a 2 horas, discreto pico de ação em 2 horas e duração de ação de 12 a 24 horas - e pela Insulina Glargina - com início de ação em 1 a 2 horas, ausência de pico de ação e duração de ação de 18 a 24 horas.

 

crianças de 3-4 anos

insulina basal glargina 25%-30% da dose total

 + o resto da dose dividida em três, nas refeições

crianças mais velhas

insulina basal glargina 40%-50% da dose total

É então iniciado um esquema de dosagem simples em três ou quatro passos, baseado no nível da glicose sangüínea.

Logo que a família aprende a calcular o conteúdo de carboidratos das refeições, os bolus de insulina poderão ser mais precisamente dosados, tanto pelo conteúdo de carboidrato das refeições, como pela glicemia prévia.

Nas primeiras semanas em que a criança retorna às suas atividades de rotina e se adapta ao novo esquema nutricional, e à medida que vão sendo determinadas as necessidades diárias de insulina, deverá ser feita uma freqüente monitoração da glicemia e do ajuste da insulina.

B) A ESCOLHA DA ESQUEMA

ESQUEMA L/A + GLARGINA

Na figura abaixo, considera os quadradinhos como momentos da alimentação e os triângulos como aplicações de insulina. Os horarios começam com 08:00 h a. m. e acabam com 04:00 h a. m. Essa esquema, então, funciona com um basal de glargina garantido pela aplicação noturna (mas ou menos 21:30), uma vez por dia. Observa-se que o nivel basal de insulina assim obtida não aumenta muito, nem quando a criança se alimenta, mas o beneficio consta em garantir esse nivel basal. Quando há "picos" da glicemia, estas são contrabalançadas com insulina rápida, de preferência aspart ou lispro (marcadas como triângulos L/A). Assim como pode ser visto, as doses de insulina rápida tem que ser administradas antes das refeições (café de manhã, almoço e janta).

 

ESQUEMA L/A + ULTRALENTA

Em vez de utilizar a insulina glargina é possível substituir com insulina ultralenta, o ritmo basal sendo quase o mesmo. A diferença não consta no numero de doses (assim como o grafico deixaria de entender) mas sim no numero das maneiras de administrar, de manhã ou a noite. L ou A pré-prandial, ultralenta no café da manhã ou na ceia. A ultralenta produz um perfil basal semelhante ao da glargina.

No entanto, efeitos de insulina em excesso podem ocorrer antes da ceia e na madrugada.

 

ESQUEMA L/A + INSULINA NPH

L ou A pré-prandial; NPH ou lenta no café da manhã e na ceia. O pico amplo da NPH ou da lenta produz risco substancial de hipoglicemia antes do almoço e nas primeiras horas da noite. O efeito reduzido da insulina antes da ceia e do desjejum também podem acarretar em escapes de hiperglicemia.

 

VARIANTE:

L ou A pré-prandial, NPH ou lenta no desjejum e na hora de deitar. A mudança da insulina da tarde ajuda a cobrir o período anterior ao desjejum, mas os riscos da madrugada persistem.

ESQUEMA REGULAR - NPH/LENTA

Regular e NPH ou lenta no café da manhã e na ceia. Isto produz o último perfil fisiológico, com grande excesso antes do almoço e durante a noite, combinado com cobertura pobre antes da ceia e do café da manhã

Todos os perfis acima são idealizados usando absorção e taxas de depuração médias. Geralmente, estes perfis variam de paciente para paciente. Até para um mesmo paciente ocorrem variações na absorção dependendo do local da injeção e atividade física, entre outros. A, L ou A antes da refeição; glargina antes de deitar.

O principal limite fisiológico para o rígido controle é a hipoglicemia. O controle intensivo reduz drasticamente o risco de complicações vasculares a longo prazo; por outra parte apresenta um risco três vezes maior de hipoglicemia severa. O uso dos análogos da insulina melhora, porém não elimina este problema.

Bem, o que fazer com algumas famílias que podem ser incapazes de aplicar injeções quatro vezes por dia?

Nesses casos, poderá ser necessário um compromisso. Um esquema de três injeções, combinando a insulina basal ultralenta (no desjejum e no jantar) com um bolus do análogo rápido em cada refeição, poderá proporcionar um bom controle da glicose.

Poderá ser necessário um compromisso maior para um regime de duas injeções. Este poderá exigir a combinação da NPH ou lenta e um bolus do análogo rápido no desjejum e no jantar. Entretanto, este esquema poderá assegurar má cobertura para o almoço e para o início da manhã e aumentar o risco de hiperglicemia no meio da manhã e no início da noite.

C) APLICAR A INSULINOTERAPIA:

As crianças recentemente diagnosticadas, na "lua de mel" podem precisar de apenas de 60%-70% da dose de reposição completa. Dose total por kg aumenta na puberdade.

As crianças recentemente diagnosticadas que não usam a dosagem dos carboidratos deverão dividir a porção não basal da dose de insulina diária em doses iguais para cada refeição.

É então acrescentada a escala de dosagem para cada dose. Por exemplo: Uma criança de 6 anos que pesa 20 kg precisa de cerca (0,7 unidades/kg/24 h) = 14 unidades/24 h com 7 unidades (50%) como basal e 7 unidades como bolus diário total. Administrar o basal sob forma de glargina nas horas. Administrar 2 unidades lispro ou Aspart antes da refeição se a glicose estiver dentro do alvo; subtrair 1 unidade se estiver abaixo do alvo; acrescentar 0,75 de unidade para cada 100 mgjdl acima do alvo (arredondara dose para mais próxima de 0,5 unidade)

Para o controle mais fino poderá ser adicionada insulina extra para 50 mg/dl de incremento.


INSULINOTERAPIA POR BOMBA

Experimentalmente, até hoje tentam-se varias modalidades para obter uma aproximação mais íntima dos perfis normais da insulina plasmática. Uma delas é a infusão subcutânea de insulina (CSIT) por meio de bombas acionadas com bateria.

Lógico que há uma flexibilidade maior quanto à cronologia das refeições e dos lanches em comparação com os esquemas convencionais de injeções de insulina. Ademais, em adolescentes com DM tipo 1 há melhor controle metabólico e redução do risco de hipoglicemia grave. Em pré-escolares tem sido também útil.

Durante á noite a CSIT melhora o controle metabólico de crianças de 7-10 anos. Somente os riscos psicossociais não são modificados.

O grau de controle glicêmico é principalmente dependente do rigor com que os pacientes aderem aos princípios do autotratamento do diabete, independentemente do tipo de insulina e da intensividade do esquema.

Uma proporção maior de pacientes sob insulinoterapia por bomba manifesta decréscimo da freqüência de convulsões e de hipoglicemías, bem como de graves episódios hipoglicêmicos. A terapia pela CSIT não é acompanhada de um aumento anormal do peso corporal.

INSULINOTERAPIA POR INALAÇÃO E ORAL

Os pacientes sob insulina inalada antes da refeição em combinação com a insulina de ação prolongada (ultralenta) uma vez por dia antes de dormir alcançaram efeitos metabólicos comparáveis aos pacientes sob duas ou três injeções diárias de insulina.

Há relatos de fibrose pulmonar em um pequeno número de casos e, por isso, exige maior monitoração e avaliação dos pacientes sob inalação de insulina antes que esta via de administração seja proclamada segura.

A insulina pré-prandial oral foi avaliada em comparação com os agentes hipoglicemiantes orais, na sua maioria em pacientes com o DM tipo 2. Os dados clínicos parecem promissores, porém é necessária maior avaliação da sua eficácia no DM tipo 1.

D) EDUCAÇÃO BÁSICA

A instrução do paciente e da sua família é extremamente importante. Além do início e no ajustamento das doses de insulina a família deve aprender os princípios "básicos", que incluem a monitoração da glicose no sangue e das cetonas na urina da criança, preparar e injetar corretamente a dose de insulina subcutaneamente no momento adequado, reconhecer e tratar as reações da baixa da glicemia e manter um plano básico para as refeições.

O ensino será mais eficiente quando feito por educadores e nutricionistas experientes em diabete. A maioria das famílias tenta se ajustar psicologicamente ao novo diagnóstico de diabete no seu filho e, conseqüentemente, possui uma limitada capacidade para reter as novas informações. Os materiais escritos cobrindo esses tópicos básicos ajudam às famílias durante esses primeiros dias.

CETOACIDOSE NA INFÂNCIA

Aí que é a questão: insulinopenia severa (ou a falta de ação eficaz da insulina) geralmente resulta em uma cascata de eventos fisiológicos em três vias.

O processo patologico tem como base uma produção excessiva de glicose em conjugação com uma reduzida utilização.

Isto produz uma diurese osmótica com perda de líquidos e de eletrólitos, desidratação e ativação do eixo renina-angiotensina-aldosterona, com aceleração das perdas de potássio.  Alem do potássio, perdem-se sódio e fosfato (aumento do processo catabólico).

O risco de edema cerebral aumenta em horas caso que está mantida a elevação da glicose e a desidratação.

Das reservas de gordura periférica há liberação dos ácidos graxos livres, começando, assim, a produção dé cetoácidos hepáticos. os sistemas de tampão ficam deprimidos por causa dos cetoácidos que se acumulam. Segue-se uma acidose metabólica

Ou seja, a terapia deve visar não só o evento inicial desta cascata (insulinopenia), como os subseqüentes desequilíbrios fisiológicos.

NÃO ESQUECER! Inerentes riscos podem aparecer com uma reversão da CAD:

  • hipoglicemia
  • hipocalemia
  • edema cerebral

Qualquer protocolo deve ser usado com cautela e com uma estrita monitoração do paciente.

Em qualquer momento da CAD poderão ser necessários ajustes baseados em sólidos julgamentos médicos.

A caracteristic

HIPERGLICEMIA E DESIDRATAÇÃO

Frente á uma coma cetoacidotica cada um de nós sabe que, teoreticamente deve ser administrada a insulina para acelerar o movimento da glicose para dentro das células, a fim de restringir a produção hepática da glicose e deter o movimento dos ácidos graxos da periferia para o fígado.

MAS, ATENÇÃO, PORQUE NÃO É TÃO SIMPLES ASSIM!

Uma carga inicial de insulina não acelera a recuperação e poderá aumentar o risco de hipocalemia e hipoglicemia.

COMO EVITAR QUE ÍSSO ACONTEÇA?

Primeiro, a infusão de insulina deve ser iniciada sem uma sobrecarga e em uma velocidade de 0,1 unidade/kg/h. Este cuidado se aproxima da secreção máxima de insulina nos indivíduos normais durante um teste oral de tolerância à glicose.

Para melhorar a perfusão renal e facilitar a excreção renal é indicada a reidratação (também abaixa os níveis da glicose)

Cabe então, a conclusionar que, combinando essas duas modalidades obtiveremos um mais rápido declínio dos níveis da glicose do soro.

O objetivo, de fato, é de descer a glicose abaixo de 180 mg/dL (10 mmol/L), momento em qual a diurese osmótica cessa e a reidratação se acelera sem maior aumento da velocidade da infusão.

A) O reparo da hiperglicemia ocorre bem antes da correção da acidose. O controle da liberação dos níveis dos ácidos graxos é necessária depois de serem alcançados os níveis normais da glicose. Continuando administrar a insulina, o principal perigo é causar hipoglicemia. Ou seja, deve ser adicionada glicose à infusão, geralmente na solução a 5%. QUANDO FAREMOS ÍSSO? Quando a glicemia decrescer para cerca de 250 mg/dL (14 mmol/L), de modo que exista tempo suficiente para ajustar a infusão antes que a glicemia caia ainda mais.

A infusão de insulina pode também ser diminuída em relação à velocidade máxima inidal, uma vez que tenha cessado a hiperglicemia.

B) O reparo do déficit líquido deve ser temperado pelo risco inicial de edema cerebral. Abordar, então, qualquer criança em qualquer estado hiperosmótico com uma cautelosa reidratação.

Como podemos controlar ísso?

Podemos utilizar um índice acurado da tonicidade dos fluidos corporais - a osmolalidade efetiva do soro calculada pelo sódio e pela glicose em mmol/L:

(Eosm= 2 x [Nanão.corrigido] + [glicose]),

Esse parâmetro reflete a hidratação intracelular e extracelular melhor do que a medida da osmolalidade do plasma. No início da terapia, em geral, é elevado, mas, se a terapia for correta, ele deve ir constantemente se normalizando.

Um declínio rápido, ou um declínio lento para uma faixa subnormal poderá indicar um excesso de água livre entrando no espaço vascular e aumentando o risco de edema cerebral. Por este motivo, não deve ser permitido ao paciente a ingestão de líquidos orais até que a reidratação tenha progredido bem e não mais exista probabilidade de significantes desvios eletrolíticos.

  • limitados sorvos de gelo como uma ingesta oral mínima
  • ingesta e excreta fluida deve ser estritamente monitorada

CUIDADO!

Tudo atendente é tentado utilizar a escala classica de desidratação da diarréia para a avaliação da criança com perda de liquidos.

Não é indicado usar sinais clínicos para o cálculo dos déficits líquidos em crianças com CAD. O volume intravascular é mais bem mantido no estado hipertônico. Ou melhor dito: para qualquer grau de taquicardia, de retardamento do enchimento capilar, de decréscimo da temperatura da pele, ou de alteração da pressão sangüínea ortostática, a criança com CAD poderá estar mais desidratada do que uma criança com déficit líquido isotônico.

Às crianças com CAD leve reidratam-se mais cedo e podem ser passadas para a ingesta oral, enquanto as que têm uma CAD severa e maior déficit de volume requerem 30-36 horas com este protocolo. Esta reidratação gradual da criança com CAD severa é uma característica de segurança inerente.

A hidratação inicial, então pode ser feita com solução isenta de glicose (lógico, né?), precisamente 20 mL/kg (Ringer lactato ou o cloreto de sódio a 0,9%), o intúito sendo uma reidratação e melhora rápida.assegura uma rápida expansão do volume e poderá ser repetida se a melhora clínica não for rapidamente observada.

Observa-se que são indicadas, de fato, soluções isotônicas.

O motivo é evidente - o paciente mantem a maior parte desta infusão inicial no espaço intravascular, aí, o fluido subseqüente deve ser hipotônico para reparar o déficit de água livre nestes casos (os pacientes são, inevitavelmente, hipertônicos) e para substituir as contínuas perdas hipotônicas pela urina.

Precisa ter muito cuidado com esta reidratação. O que pode acontecer? A melhora da hidratação aumenta o fluxo sangüíneo renal, Logico, isso causa maior excreção do potássio (e já estamos no estado de elevação da aldosterona por causa da acidose). Um drástico declínio dos níveis do potássio sérico - especialmente na CAD severa - pode precipitar alterações da condutividade cardíaca, achatamento das ondas T, prolongamento do complexo QRS e causar debilidade muscular ou íleo.

Não está esclarecido se os déficits de fosfato contribuem para os sintomas da CAD, tal como a debilidade muscular generalizada. Em pacientes pediátricos, este déficit não tem demonstrado comprometer a liberação do oxigênio via uma deficiência do 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG).

Como o paciente póderia receber um excesso de cloro, é ísso poderá agravar a acidose. Então é prudente usar o fosfato de potássio em vez do cloreto de potássio como fonte deste sal. O acetato de potássio é também usado, porque fornece uma fonte adicional de tampão metabólico.

Também há risco de disfunção miocárdica, maior com choque e acidose. A monitoração eletrocardiográfica deve ser continuada até que a CAD seja substancialmente resolvida e os níveis do potássio devem ser estritamente acompanhados.

Quando necessário, o potássio poderá ser aumentado para 80 mEq/L ou administrado em suplemento oral se não existirem vômitos. Mais raramente, a insulina IV deve ser temporariamente suspensa.

Quando há diluição osmolar da hiperglicemia o sódio sérico inicial é quase sempre normal ou baixo.

Uma estimativa do sódio sérico reconstituído, ou "verdadeiro" para qualquer determinado nível de glicose acima de 100 mg/dL (5,6 mmol/L) é calculada como segue:

OU EM MILIMOL:

Geralmente, o sódio aumenta cerca de 1,6 mmol/L, para cada 100 mg/dL de declínio da glicose.

O sódio corrigido é em geral normal ou levemente elevado e indica uma desidratação hipernatrêmica moderada.

Então, durante o tratamento de reposição é importante verificar sempre  o valor corrigido de sodio - se for superior a 150 mmol/L, poderá estar presente uma desidratação hipernatrêmica severa que venha requerer uma reposição fluida mais lenta.

O sódio deve aumentar constantemente durante a terapia.

O declínio do sódio deverá indicar acúmulo excessivo, de água e risco de edema cerebral.

De fato, o disturbio hidroeletrolitico é um "jogo de xadrez", frente á uma cetoacidose vai ter sempre a oportunidade de lidar com o assunto. Sempre precisa se lembrar que a destruição das celulas (falamos de um processo catabolico, não é?) libera quantidades importantes de potassio e fosfato. Geralmente, esses íonos estão perdidos pela diurese osmótica, pelo efeito caliurético do hiperaldosteronismo, e pela cetonúria (todas aceleram as perdas renais do potássio e do fosfato). em quantidades em volta de:

  • 10-13 mEq/kg de sódio,
  • 5-6 mEq/kg de potássio
  • 4-5 mEq/kg de fosfato.

Assim como já vîmos, quem mais engana, e ainda com potencial elevado de risco, é o potassio. Isto porque ele, está, de fato, em déficit corporal total, contudo, o nível sérico inicial aparece freqüentemente normal ou levemente elevado. A explicação é simples: o movimento do potássio do espaço intracelular para o soró, como parte do processo de tamponamento, como também parte do desvio catabólico. Esses efeitos são revertidos com a terapia e com o retomo do potássio à célula. Remarcar que o potássio e o fosfato intracelulares poderão não ser completamente restaurados durante vários dias.

Do mesmo modo, em caso de hipercalemia utiliza-se a insulina e a glicose para promover um movimento anabólico do potássio para dentro da célula.

O problema é que as perdas continuam por várias horas durante a terapia. Até 50% do sódio infundido podem ser perdidos na urina durante a terapia IV. Essas perdas cessam somente quando o estado catabólico for revertido e a diurese controlada.

OUTRAS MODIFICAÇÕES SERICAS:

Ocasionalmente pode ser observada uma pancreatite, manifestada como um prolongado desconforto abdominal. A amilase do soro junto com a lipase do soro neste caso, vão estar elevadas. Se a lipase não estiver elevada, há probabilidade de que a amilase não seja específica ou de ter uma origem salivar.

A creatinina sérica ajustada para a idade, poderá estar falsamente elevada devido à interferência das cetonas na metodologia do auto-analizador. Entretanto, um valor inicial elevado raramente indica insuficiência renal é deverá ser retestado quando a criança estiver menos cetonúrica. A creatinina ou a uréia levemente elevadas não constituem razão para suspender a terapia pelo potássio, desde que existe boa excreção urinaria.

Uma baixa velocidade de infusão insulinica (0,02-0,05 unidades/kg/h) é suficiente para deter a liberação de ácidos graxos. Desse modo, o fluxo do substrato para a cetogênese é eliminado. Isso pode motivar, se os níveis da glicose sangüínea ficarem abaixo de 150 mg/dL (8 mmol/L) diminuir a velocidade de infusão inicial. Bem, logico que a cetoacidose não some de repente, ela continua enquanto substratos de ácidos graxos no fígado estejam em depleção. Ulteriormente, esta produção declina rapidamente sem o influxo de novos substratos.

Desde que a produção de cetoácidos seja controlada, os tampões de bicarbonato corrigem persistentemente a acidose - por ísso, é raramente necessária terapia com bicarbonato. Nem é indicado, podendo aumentar o risco de hipocalemia e de edema cerebral.
À medida que a terapia progride, deverá haver

  • um constante aumento do pH e do bicarbonato sérico.
  • a respiração de Kussmaul deve se atenuar
  • a dor abdominal deve cessar.

Uma acidose persistente é sinal de insuficiência de insulina ou da terapia fluida, ou a presença de infecção ou, mais raramente, uma acidose láctica. As cetonas urinárias podem ainda ficar positivas durante muito tempo depois que a acidose tenha cessado. Ou seja, uma cetonúria persistente não pode refletir acuradamente o grau da melhora clínica e não deve servir de apoio como um indicador de falha terapêutica.

PORQUE QUE ACONTECE ISSO?

Durante a CAD, a maior parte do excesso das cetonas é constituída pelo beta-hidroxibutirato (acido hidroxibutirico) cuja concentração, normalmente pode chegar em até 8 vezes em raporto com o outro componente da cetose, o acido acetoacetico (ou como é o costume de chamar: acetoacetato). Com a resolução da acidose, o beta-hidroxibutirato (que, na acidose, aumenta a relação normal com o acetoacetato de 3:1 até a altura de 8:1) converte-se em acetoacetato, que é excretado na urina e detectado pelo teste da gota. Entretanto, para dosar as cetonas urinárias por gotas é rotineiramente usada a reação do nitroprussiato, sensíovel somente para acetoacetato. Resulta que, enquanto há fonte de hidroxibutirato para ser convertido, a cetonúria vai persistir.

E, POR FINAL, NUNCA ESQUECER: Sempre "há algo podre no reino da Dinamarca" quando instala-se uma coma diabetica.

Todos os pacientes com CAD devem ser testados quanto aos eventos iniciais que desencadearam a descompensação metabólica, por exemplo, uma infecção, e, posso afirmar da experiência própria - na maioria dos casos trata-se de infecções urinárias.

PROTOCOLO CAD

O que é realmente legal nesta coma cetoacidotica é que, mesmo tenha variável severidade, há uma abordagem comum a todos os casos. Ísso simplifica o esquema terapêutico e, o que é realmente implortante é que pode ser usada com segurança para a maioria das crianças. Como as alturas são raramente disponíveis é melhor calcular os infusões na base do peso, não na área da superfície corporal (m2),

Por mais de 20 anos utiliza-se o protocolo de Milwaukee sem nenhuma morte e nenhuma seqüela neurológica em toda criança tratada com ele. Poderá ser usado para crianças de todas as idades e com todos os graus de CAD havendo as seguintes

  • restaura a maioria dos déficits eletrolíticos
  • reverte a acidose
  • restaura a criança em estado moderadamente grave em cerca de 14 horas

O protocolo do Milwaukee começa do conceito que há sempre, em caso de CAD, um déficit padronizado de água (85 mL/kg), ou seja uma criança nesta situação precisa, obrigatoriamente, recuperar esta quantidade.

Quando adicionada à manutenção:

  • fornece cerca de 4 L/m2 para crianças de todos os tamanhos.
  • as crianças com CAD mais leve se recuperam em 10-20 h (precisam de menos líquido IV total antes de passar para a ingesta oral)
  • as que têm CAD mais severa requerem 30 a 60 horas

Como avaliamos a eficácia desta terapia?

Quando a CAD cessa inteiramente, ou seja:

  • CO2 total >15 mEq/L;
  • pH > 7,30;
  • sódio estável entre 135-145 mEq/L
  • ausência de vômitos

Nesse momento, podemos interromper a infusão IV, a criança pode facilmente ser transicionada para a ingesta oral e para a insulina subcutânea (a primeira dose de insulina é administrada junto com a refeição)

Depois de algumas horas de terapia no departamento de emergência a criança com CAD pode até receber alta. Lógico, é necessário providenciar o acompanhamento adequado.

Contudo, na maioria dos casos, especialmente se o paciente veio transferido do departamento de emergência para o setor de internação com novos responsáveis, um medico socorrista não arriscará dar alta á uma criança. Geralmente há necessidade de monitoração continua das alterações da acidose, dos eletrólitos, do equilíbrio hídrico e do estado clínico. Utiliza-se um fluxograma, implementado por um sistema de computador que permita rápida atualização e ampla disponibilidade dos resultados, bem como uma orientação das regras de esclarecimento aos valores clínicos.

Se o sistema computerizado não é disponível, é suficiente uma ficha que esteja junto ao paciente, com colunas em série para eletrólitos, pH, glicose e equilíbrio fluido, ficha que seja mantida atualizada e freqüentemente revisada pelo médico. De hora em hora, devem ser feitos testes de sangue nas crianças com CAD severa, e mesmo naqueles com CAD leve ou moderada (neste caso com intervalos de 3-4 horas).

Despito ao registro de segurança do protocolo deve-se continuar uma estreita monitoração de cada paciente. As crianças com CAD de moderada a severa estão em risco global mais elevado e devem ser mantidas em ambiente de tratamento intensivo.Quais são os perigos?

  1. Então, precisaremos de freqüentes exames neurológicos quanto a quaisquer sinais de aumento de pressão intracraniana:
      • alteração da consciência
      • depressão respiratória
      • aumento de cefaléia
      • bradicardia
      • apnéia
      • alterações pupilares
      • papiledema
      • posturas anormais
      • convulsões
Relacionado á ísso, o manitol deve estar facilmente disponível para uso aos primeiros sinais de edema cerebral.
  1. Já sabemos que poderá ocorrer rapidamente hipocalemia ou hipoglicemia, por ísso manter informação sobre as alterações laboratoriais é mandatório.
  2. Não podemos deixar, também, de remarcar que, para alguns pacientes tais como crianças severamente hipernatrêmicas (sódio corrigido superior a 150 mEq/L) este protocolo não deve ser apropriado. Por causa da hipernatremia, esses pacientes podem precisar de reidratação mais lenta com fluidos isotônicos e com duração mais prolongada.
  3. Mesmo em crianças que se apresentam com CAD, está ainda presente alguma função residual das células β. O que é um imprevisto nesta situação é que a função poderá melhorar à medida que a criança se recupera dos efeitos da hiperglicemia e da elevação dos hormônios contra-reguladores. Assim, a insulina subcutânea total inicial que é usada nos primeiros dias precisa ser reduzida se não quer correr risco de hipoglicemia.

COMA HIPEROSMOLAR NÃO-CETÓTICO

Outro tipo de coma, sim. E pior que não tem nada a ver com as outras comas relacionadas com diabetes. Esta patologia é incomum em crianças.

Quais são os dados?

Esta síndrome é caracterizada por:

  • severa hiperglicemia (glicose sangüínea superior a 800 mg/dL)
  • ausência ou apenas leve cetose
  • acidose existe, mas não é cetótica
  • desidratação grave
  • depressão do sensório
  • coma declarado

Há vários sinais neurológicos:

  • convulsões de grande mal
  • hipertermia
  • hemiparesia
  • sinal de Babinski positivo.

Há respiração de Küssmaul? Boa pergunta.

Geralmente, a respiração de Küssmaul é caracteristica para coma cetoacidotico, entretanto já foi marcado que neste caso não há cetoacidose - mais há uma coexistente acidose metabólica (láctica) e ísso poderá ser manifestada pela respiração de Kussmaul.

Agora vamos pensar no nome desta coma, "hiperosmolar".

O que é a osmolaridade? É a quantidade de partículas dissolvidas em um determinado solvente. Quanto maior a osmolaridade, maior a presssão osmótica do soluto sobre o solvente. Pressão osmótica é a força de atração que o soluto exerce sobre o solvente, atraindo-o a fim de equilibar as pressões osmóticas de dois lados de uma membrana semi-permeável.

As células do corpo necessitam do líquido extracelular (LEC) em concentração relativamente constante para seu perfeito funcionamento.
A osmolaridade - concentração de partículas osmoticamente ativas em uma solução (dependo do número de íons e da concentração molar do soluto).

Osmolaridade normal da plasma varia entre 280 e 295 mOsm/l.

Na coma hiperosmolar, a osmolaridade do soro está comumente em 350 mOsm/l ou maior.

Em adultos, as taxas de mortalidade têm sido elevadas de até 40%-70%, possivelmente em parte devido a retardamentos no reconhecimento e na instituição da terapia apropriada.

Parece que nas crianças esta situação é favorecida por algum dano neurológico preexistente.

A coma hiperosmolar se desenvolve durante um período de dias, e não tão evidente como a cetoacidotica. Osmolaridade do filtrado glomerular é igual a do plasma, sendo necessário diluir o filtrado para excretar o excesso de água e concentrar o filtrado para conservar água.

Resulta que a poliúria osmótica (obrigatória) e a desidratação podem ser parcialmente compensadas pela crescente ingesta fluida.

Isto equilibra por um tempo a situação. Com a progressão da doença, o mecanismo da sede fica perturbado. O centro hipotalâmico da sede é alterado pela hiperosmolaridade ou, as vezes devido a um defeito preexistente no mecanismo osmorregulador hipotalâmico.

Mas já que estamos no caso de diabetes tipo I, com alto nivel de glicose, com falta de insulina, cadê as cetonas?

Todas as condições são cumpridas, ou seja, há algo que impede a produção de cetonas.

A baixa produção de cetonas é atribuída principalmente à hiperosmolaridade.

Lembremos que os hormonios contrareguladores (adrenalina) induzem lipólise.

In vitro, a hiperosmolaridade dificulta o efeito lipolítico da adrenalina e o efeito antilipolítico da insulina residual.

Ou seja, o embotamento da lipólise pelo uso terapêutico dos bloqueadores β-adrenérgicos poderá contribuir para a síndrome, reduzindo a cetogênese

A unica coisa parecida com CAD é que a depressão da consciência nesta síndrome está intimamente correlacionada com o grau de hiperosmolaridade, fora disto, a hemoconcentração pode também predispor a tromboses venosas e arteriais cerebrais.

Sendo assim, o tratamento do coma hiperosmolar não-cetótico é direcionado para a rápida repleção do déficit do volume vascular e correção muito lenta do estado hiperosmolar.

COMO É FEITO ÍSSO?

É administrado soro salino ao meio (NaCl 0,45%; apesar que alguns usam o salino normal), em uma velocidade estimada para repor 50% do déficit do volume nas primeiras 12 horas, e o restante infundido nas 24 horas seguintes.

PRECISAMOS TER CUIDADO!

O declínio da osmolalidade sérica precisa ser muito lento.

Como realizamos ísso?

Quando a concentração da glicose sérica se aproxima de 300 mg/dL, o fluido hidratante vai ser trocado para glicose a 5% em 0,2% do soro salino normal adicionando 20 mEq/L de cloreto de potássio para evitar a hipocalemia.

De outro lado, é necessário monitorar as concentração do potássio sérico e da glicose plasmática. com intervalos de 2 horas durante as primeiras 12 horas e de 4 horas durante as próximas 24 horas.

Ísso vai permitir os ajustes apropriados do potássio e da insulina administrados.

Bem, até agora somente falamos de reidratação, de equilibrio ionico, menos a insulina.

Quando e como administramos a insulina?

A insulina pode ser administrada por infusão IV contínua, começando na segunda hora da fluidoterapia.

CUIDADO! Considerar sempre que a glicose sangüínea poderá decrescer drasticamente só com a terapia fluida,

Utilizaremos, assim como é evidente, a insulina de ação rápida. A dose deverá ser 0,05 U/kg/h da regular.

 

MISODOR, 24 DE JANEIRO DE 2012

 

 

BIBLIOGRAFIA:

  1. NELSON - TRATADO DE PEDIATRIA VOL II - Behrman, Kliegman, Jenson - 11a edição, Editura Elsevier pp 2064 - 2090
  2. EFEITOS DO DIABETES INDUZIDO POR ESTREPTOZOTOCINA SOBRE OS PARÂMETROS FUNCIONAIS DO CORAÇÃO DE RATOS - GEÓRGIA MARIA RICARDO FÉLIX DOS SANTOS, ODAIR ALVES DA SILVA, CRISTINA DE OLIVEIRA SILVA
  3. CARACTERIZAÇÃO DE UM MODELO EXPERIMENTAL DE DIABETES MELLITUS, INDUZIDO PELA ALOXANA EM RATOS. ESTUDO CLÍNICO E LABORATORIAL - Mauro Masson Lerco, César Tadeu Spadella, José Lúcio Martins Machado, Silvana Artioli Schellini, Carlos Roberto Padovani
  4. Dra. Nuvarte Setian - Professora Associada de Pediatria FMUSP Chefe da Unidade de Endocrinologia Pediátrica do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da FMUSP:  O QUE É A "LUA DE MEL" EM DIABETES - disponivel em http://www.portaldiabetes.com.br/conteudocompleto.asp?idconteudo=262

 

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