ANEMIAS MEGALOBLASTICAS NO ADULTO

SAIR

I. CONCEITO

O grupo de doenças que se reúne sob o termo Anemias Megaloblásticas caracteriza-se pela anemiação em decorrência de distúrbio na replicação do DNA.

O termo megaloblasto foi introduzido por Ehrlich, em 1879, para denominar os precursores eritróides anômalos encontrados no sangue periférico e na medula óssea dos doentes.

O principal critério diagnóstico: alterações características do processo megaloblástico nas células sangüíneas e em seus precursores, pelas avaliações hematimétrica e citológica de sangue periférico e medula óssea.

II. DEFINIÇÃO

Anemias de causa central, causadas de defícit de síntese de ácidos nucléicos - consecutivamente ao defeito de utilização da cianocobalamina (vitamina B12) ou/e do ácido folico.

ATENÇÃO! De fato, o sofrimento celular implica TODAS as células do corpo, contudo, o malfeito predomina em relação com as células de divisão rápida: o tecido hematopoetico, o epitelio do tubo digestivo.

Caracteristicas são:

  1. PRESENÇA DE MEGALOBLASTOS NA MEDULA ÓSSEA - de fato, eritroblastos com a maturação bloqueada;
  2. EXISTÊNCIA DE DISTURBIO CONCOMITANTE DA SERIE BRANCA E DA SERIE TROMBOCITÁRIA - ou seja uma pancitopenia;
  3. FRAGILIDADE DOS PRECURSORES MEDULARES DA SERIE VERMELHA - ou melhor, hemólise intramedular.

A deficiência de cobalamina (vitamina B12) ou de ácido fólico são as mais freqüentes causas de anemia megaloblástica.

III. ETIOPATOGENIA

Geralmente, a etiopatogenia inclui três categorias de fatores:

  1. ação de fármacos
  2. erros inatos do metabolismo
  3. eritroleucemia (menos comuns na prática clínica)

Principais causas de anemia megaloblástica:

Deficiência de cobalamina:

Déficit de ingesta:

Vegetarianismo estrito

Déficit de absorção:

  • Gastrectomia parcial e total
  • Gastrite auto-imune (anemia perniciosa)
  • Insuficiência pancreática
  • Ressecção e/ou doença ileal
  • Síndrome da alça cega

Falta congênita de transportador da cobalamina (raramente)

Deficiência de ácido fólico:

Déficit de ingesta:

Desnutrição, idosos, alcoolismo

Déficit de absorção:

  • Doenças intestinais inflamatórias
  • Sprue tropical, doença celíaca

Antagonistas da absorção

Álcool, anticonvulsivantes, anticoncepcionais orais

Aumento da utilização

  • Estirão de crescimento (lactentes, adolescentes)
  • Gravidez e lactação
  • Hipertireoidismo
  • Dermatites esfoliativas
  • Anemias hemolíticas
  • Neoplasias

Drogas:

  • Antimetabólitos
  • Inibidores da diidrofolato redutase
  • Inibidores da síntese de desoxinucleotídeos
  • Anti-retrovirais

Alterações hereditárias:

  • Deficiência de transcobalamina II
  • Deficiência congênita de fator intrínseco
  • Erros inatos do metabolismo do ácido fólico
  • Erros inatos do metabolismo da cobalamin

Eritroleucemia

IV. FISIOPATOLOGIA

Qual que é a caracteristica principal das células sangüíneas? Com certeza, alta taxa de renovação, ou seja, a hematopoese apresenta a maior atividade proliferativa fisiologicamente.

Como já foi afirmado, a interferência na síntese de DNA ocorre em vários tecidos do organismo, porém afeta principalmente a formação das células sangüíneas.

Quais são os principais "atores" nesta peça? A cobalamina e o ácido fólico. O papel deles consta em ser co-fatores essenciais na formação do ácido timidínico (timidilato) a partir do ácido uridílico (uridilato), cuja finalidade é, de fato, duplicação do material genético.

A carência de vitamina B12 ou de folato vai causar, então, uma proliferação "enrolada" dos tecidos com crescimento normalmente rápido, especialmente prolongando a fase intermitótica. a succesão das divisões vai ser "pulada", aí, vão resultar celulas com núcleo que parece "jovem" e com citoplasma "madura".

Na anemia megalobástica as celulas não estão paradas, mas ocupadas em tentar duplicar o ADN, com frequente lentidão em fase S. Assim há um aumento da percentagem de ADN.

 

CIANOCOBALAMINA (VITAMINA B12)

O que é para aprender sobre isso é que a molecula dela tem no centro um átomo de Cobalto, que é o suporte para o tal chamado "núcleo corinico". O núcleo corinico associa mais um nucleotido e mais uma grupa β.

O nome do grupo é cobalamina, e ele pode apresentar diferentes ligantes, cada um conferindo um nome diferente:

  • metil (metilcobalamina),
  • hidroxil (hidrocobalamina),
  • água (aquacobalamina),
  • cianeto (cianocobalamina)
  • S-deoxiadenosina (deoxiadenosilcobalamina).

Quimicamente, o termo vitamina B12 refere-se a hidroxicobalamina ou cianocobalamina, ainda que genericamente seja aplicado para todas as formas de cobalamina.

A forma predominante no soro é a metilcobalamina, e no citosol, a adenosilcobalamina.

METILCOBALAMINA é a co-enzima da metil-transferase, ela tira o radical metil do N5 - metil-tetrahidrofolato resultando o FH4 (tetrahidrofolato) - a consequência é a transformação da homocisteina em metionina.

Se a meticobalamina faltar, então, isso vai resultar em defícit de metionina, e, em consequência, defícit de fosfatil-colina e proteina metilada - constituentes da teca mielinica. Vai resultar, então, sofrimento neurologico.

HIDROXI-COBALAMINA tem um papel muito importante no ciclo Krebs - ela é a co-enzima  da transformação da metil-malonil-coenzima A em succinil-CoA - fornecedor de energia mitocondrial.

CIAN-COBALAMINA tem uma importância fundamental no processo de síntese do timidilato. Ela favorece a conversão do N5-metil-FH4 em N5-N10-metil-FH4 (um produto necessario para o funcionamento da timidilat-sintetasa)

FONTES DE VITAMINA B12:

A vitamina B12 é sintetizada de alguns microorganismos, mas geralmente pode ser encontrada em alguns produtos de origem animal  (carne, peixe, leite, ovo). É uma vitamina termoresistente,

Geralmente o aporto dietetico diário comum é de 5-30 microgramas. O necessario e de 1-5 microgramas. O armazenagem hepático é o mais importante (1000 microgramas), ou seja, em caso de carência absoluta, os efeitos do deficito somente aparecem depois 5 anos.

Como que se faz a absorção de vitamina B12?

Geralmente, o constituente mais importante implicado nesse processo é o suco pancreatico. A vitamina B12 entra ligada de uma proteina, o suco pancreatico libera ela, contudo, na sequência ela vai ter que se combinar de novo com uma glicoproteina, na presença do fator intrinseco do Castle. Junto com esse fator ela vai se apresentar no receptor especifico, aonde a ligação entre eles esta cortada, a vitamina B12 absorve-se, enquanto o fator Castle permenece no lumen.

Uma vez absorvida, a vitamina B12 é transportada á medula óssea, em forma de glicoprotein-transcobalamina, que nada é mais que uma forma de transporte da cobalamina.

ÁCIDO FÓLICO

O ácido fólico é, de fato, um complexo de três componentes:

  • pteridina
  • PABA (ácido para-amino-benzóico)
  • ácido glutâmico

FONTES DE ÁCIDO FÓLICO:

Na maioria dos alimentos vegetáis: (espinafre e broccoli são as mais ricas em folato). Também, nos alimentos de origem animal (figado, rins). infelizmente, ele é TERMOLÁBIL.

Necessário diário: 100 microgramas. Quase não existem reservas!!!

A absorção está feita sob a forma de poliglutamatos - ao nível intestinal eles são hidrolizados em mono-glutamatos, sendo absorvidos como metil-FH4.

CONCLUINDO: A deficiência dessas vitaminas resulta no assincronismo maturativo entre núcleo e citoplasma no processo mitótico. A síntese prejudicada de DNA contrasta com a preservação do processo de maturação citoplasmática, visto que a síntese de RNA ocorre normalmente, pois independe do timidilato.

Esse crescimento desbalanceado e dicotomizado é a base fisiopatológica dos achados morfológicos ou megaloblastose.

O processo megaloblástico acomete a hematopoese como um todo.

A manifestação clínica mais evidente é a anemia. O que geralmente deixamos de considerar é a pancitopenia (anemia, neutropenia e trombocitopenia) quase sempre observada somente depois que a gente faz a hemograma nos pacientes mais gravemente acometidos.

Se fizermos uma punção, vamos ver que a medula óssea é, com freqüência, hipercelular. Contudo, há diminuição das células maduras no sangue. Resulta até diminuição ou inversão da relação normal de 3:1 entre os precursores granulocítico e eritrocitário. Ou seja, trata-se de hematopoese ineficaz (medula rica e sangue periférico pobre), processo que decorre da ativação dos mecanismos de apoptose e das lesões que se seguem às alterações do metabolismo celular dicotomizado.

A hematopoese ineficaz manifesta-se pela hiperbilirrubinemia plasmática (à custa de bilirrubina indireta). A hemoglobina resultante é conseqüência da fagocitose intramedular dos eritroblastos.

O aumento de desidrogenase lática (DHL) plasmática é outro indicador da alta taxa de morte intramedular, sendo freqüentemente superior a 1000 mU/mL.

As alterações observadas na avaliação do esfregaço de sangue periférico por citologista experiente são fundamentais para alicerçar o diagnóstico das anemias megaloblásticas.

 

  1. macrovalocitose (eritrócitos grandes e ovais, sem o halo central característico),
  2. anisocitose (variação de tamanho),
  3. poiquilocitose (formas anômalas) e a presença de restos nucleares (corpúsculos de Howell-Jolly) são as alterações mais características da série vermelha. Eritroblastos megaloblastos são comumente observados ao correr a lâmina, em particular no final do esfregaço.
  4. A hipersegmentação dos neutrófilos (polilobocitose) é achado específico e precoce. O achado de mais de 5% de neutrófilos com 5 lobos ou uma ou mais células com 6 ou mais lobos é o critério citológico mais utilizado para definir a polilobocitose.

V. ANATOMIA PATOLÓGICA

Vamos precisar de aspirado de medula óssea (mielograma) para informações mais precisas sobre o processo megaloblástico.

A biópsia de medula óssea não é indicada e quase sempre resulta em diagnósticos errôneos de leucemia aguda, quando avaliada de forma isolada.

As alterações megaloblásticas são mais evidentes nos precursores mais maduros, visto que o assincronismo maturativo torna-se ainda mais evidente. Na série vermelha, os eritroblastos megaloblásticos (células de Ferrata) apresentam desarranjo típico do padrão da cromatina nuclear, descrito como núcleo "em fatia de salame". O citoplasma é abundante e hemoglobinizado.


As alterações megaloblásticas nos precursores granulocíticos são marcantes. São patognomônicas de doença megaloblástica as alterações de Tempka-Braun, constando em aumento do tamanho, principalmente dos metamielócitos e bastões. cromatina nuclear é desarranjada, de aspecto borrado.

Os megacariócitos também são alteradas sendo elas com hipersegmentação nuclear acentuada.

VI. QUADRO CLÍNICO

A sintomatologia oferece a PRESUNÇÃO CLINICA, e baseia-se em existência de várias síndromes.

Anemia

INÍCIO: A instalação da anemia por deficiência de ácido fólico ou cobalamina é quase sempre lenta. O organismo chega até se adaptar aos níveis de hemoglobina extremamente baixos.

Manifesta-se como:

  1. palor de tipo cera, amarelada, parecendo infiltrada
  2. dores na base da lingua
  3. diminuição da disposição (e da energia) para as atividades físicas
  4. fraqueza muscular
  5. dispnéia aos esforços
  6. dores nos membros inferiores

A coloração da pele nos casos graves é amarelo-limão, junção da palidez ocasionada pela anemia e a icterícia decorrente da hemólise intramedular. Esse aspecto da palidez é muito semelhante aos dos pacientes urêmicos.

A intensidade da anemia é variável, mas os casos graves (Hb inferior a 6g/dL) são frequentes.

Emagrecimento

No início dos sintomas da anemia tem uma perda de peso variável.

ATENÇÃO!!!

Geralmente, o relato de emagrecimento importante + anemia freqüentemente induzem o clínico a suspeitar de doença neoplásica hematológica.

Glossite atrófica

Glossite Atrófica (aspecto de "língua careca") - ausência de papilas na língua altamente sugestiva de anemia megaloblástica

CUIDADO! Pode ser também observada nas anemias ferroprivas.

O exame do aspecto da língua nas anemias megaloblásticas é a oportunidade de observar, sem aparelhos endoscópicos ou radiológicos, o acometimento do epitélio do tubo digestivo, atrófico, em decorrência do distúrbio na síntese de DNA.

Esplenomegalia

EXPLICAÇÃO LÓGICA: destruição precoce das células eritróides defeituosas, atividade litica sustentada no baço.

COMO SE APRESENTA: apenas percutível ou com ponta palpável.

Pele e Fâneros

A hiperpigmentação da pele pode ser generalizada ou atingir principalmente a região das pregas.

A canície precoce (descoloração dos cabelos e pêlos por um processo fisiológico de embranquecimento ou consecutivo a diversas doenças), que se reverte após tratamento, é citada, com freqüência, como manifestação da deficiência de cobalamina.


Neuropsíquico

Alterações neurológicas e comportamentais estão associadas com deficiência de cobalamina.

As principais manifestações neurológicas observadas são:

CAUSA: degeneração (desmielinização e degeneração axonal) da coluna posterior e lateral do cordão espinal.

 


Ocorrem com menor freqüência:

Alterações psiquiátricas:

Sempre são observadas pela reversão ao tratamento com a cobalamina:

  1. insónia
  2. depressão
  3. estados paranóides
  4. quadro de "loucura megaloblástica"

Não existe relação entre o grau da anemia e o comprometimento neuropsiquiátrico.

As alterações neurológicas não implicam obrigatorio alterações hematológicas e vice-versa.

Outras Manifestações

Sinais de insuficiência cardíaca ocorrem secundariamente e variam de acordo com o grau da anemia e das condições cardiovasculares do paciente.

Hemograma como Dado Clínico

A presença de macrocitose, com volume corpuscular médio (VCM) superior a 110 fL, aregenerativa, pseudo-hipercroma (são eritrócitos grandes, que só parecem hipercromas, o HEM sendo >32 pg mas com CHEM  normal) também com numero reduzido de hemácias, é altamente sugestiva de anemia megaloblástica.

Também encontramos:

  • leucopenia, com a classica hipersegmentação do núcleo (polilobulia)
  • trombocitopenia
  • megaloblastose hereditária ("medula azul")

MUITA ATENÇÃO!!! O diagnóstico tem que ser feito antes de administrar qualquer dose de vitamina B12 ou folato, A megaloblastose pode desaparecer mesmo depois uma única dose de vitamina B12.

Contudo, nunca esquecer que a macrocitose pode ocorrer em outras situações clínicas.

 

Deficiência de cobalamina e ácido fólico

Megaloblastose

Doença hepática, hipotireoidismo

Distúrbios metabólicos

Síndrome mielodisplásica e leucemias

Displasia medular

Anemia aplásica

Displasia medular

Doença das aglutininas frias

Aglutinação das hemácias in vitro

Hiperglicemia grave

Edema in vitro

Anemias hemolíticas

Reticulocitose


VII. FUNDAMENTOS PARA DIAGNÓSTICO CLÍNICO

O reconhecimento de uma anemia megaloblástica é apenas parte do processo diagnóstico.

PORQUE?

Somente se completa o diagnóstico quando a causa da anemia megaloblástica é elucidada. Ja foi mencionado acima que o quadro clínico, apesar de ser bem caracteristico, é somente um diagnóstico de presunção.

Utiliza, como clinico, prioritariamente, os dados clínicos em vez da investigação laboratorial extensa.

ESTABELECER A CARÊNCIA CAUSAL

Quem está em falta, a cobalamina ou o folato?

Deficiência de Cobalamina

Aspectos clínicos: geralmente esugerida pela anemia severa, já vem com fenômenos digestivos e neuropsiquicos graves

Aspectos Fisiológicos

  1. vitamina do complexo B
  2. necessidade diária 2 μg por dia
  3. fontes alimentares (alimentos de origem animal):
      • carne
      • leite
      • derivados
      • ovos
  4. absorção no íleo terminal,

A sua disponibilidade para absorção depende de:

  • integridade funcional do estômago (produção de pepsina, HCl e fator intrínseco)
  • integridade funcional do pâncreas (proteases)

O caminho da cobalamina:

  1. estômago:
      • dissociação do alimento no (proteólise ácida - HCl e pepsina)
      • liga-se a proteínas-R, sintetizadas na saliva.
  2. duodeno:
      • proteases pancreáticas degradam as proteínas-R
      • a cobalamina, novamente liberada, liga-se definitivamente ao fator intrínseco, produzido pelas células parietais do estômago.
  3. íleon: cobalamina-fator intrínseco é absorvido pelas células do íleo
  4. enterócitos: ocorre a liberação citoplasmática da cobalamina
  5. plasma: transporte da cobalamina (transcobalamina II a mais importante funcionalmente)
  6. fígado: armazenágem - local com a maior reserva de cobalamina (2 a 5 mg).

Aspectos Fisiopatológicos

Quando aumenta a necessidade de cobalamina?

  1. aumento da proliferação celular
  2. crescimento
  3. gestação
  4. anemias hemolíticas
  5. neoplasias

Tudo isto, praticamente, ocasionaria consumo aumentado de cobalamina.

Contudo não podemos esquecer que, de fato, a duplicação de DNA depende da presença conjunta do ácido fólico e da cobalamina. Mais o estoque de ácido fólico no organismo é exaurido em poucos dias (quase não podemos falar de reservas de folato no organismo), a cobalamina nem chega ser o fator limitante da eritropoese, porque a carência de folato geralmente é a primeira a se manifestar.

E quase impróprio, então, falar de deficiência alimentar, como causa de anemia megaloblástica. O grande estoque hepatico seria suficiente para anos de vegetarianismo estrito. Precisaremos procurar outras "verigas frouxas" no caminho da cobalamina.

Geralmente, alteração na absorção é a principal causa de anemia megaloblástica por deficiência de cobalamina.

ANEMIA PERNICIOSA (BIERMER)

A gastrite atrófica, secundária à agressão auto-imune contra as células parietais do corpo e do fundo gástrico, está entre as causas mais freqüentes.

Classicamente e ísso aí que define a anemia perniciosa. Ela é comum entre os pacientes com tireoidite de Hashimoto e o vitiligo.

Tem caracteristicas que a diferencia da gastrite crônica tipo B:

  • não afeta o antro
  • não está relacionada com a infecção com o Helicobacter pylori

MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO:

  • gastroscopia e biópsia gástrica de corpo e fundo
  • pesquisa de anticorpos antimucosa gástrica (positiva em 85% dos casos, baixa especificidade)
  • mais específicos: anticorpos antifator intrínseco (baixa sensibilidade)
  • teste de Schilling - método diagnóstico que utiliza a dosagem urinária de cobalamina marcada radioativamente e ingerida previamente pelo paciente. Dificuldades técnicas, em particular o uso de radiação, e a dificuldade de padronização impedem a disponibilidade maior desse teste

ANEMIA DOS GASTRECTOMIZADOS

Os pacientes gastrectomizados freqüentemente desenvolvem deficiência de cobalamina.

Mesmo nas gastrectomias parciais, nas quais o fundo e parte do corpo do estômago são preservados, a agressão provocada pelo refluxo alcalino (secreções pancreática e biliar) acarretará destruição das células parietais.

A diminuição ou secreção de HCl pode dificultar a liberação da cobalamina ligada aos alimentos, resultando em menor absorção e, conseqüentemente, em anemia megaloblástica.

O uso crônico e prolongado de bloqueadores H+ e o envelhecimento estão associados a esse tipo de alteração.

Deficiência de ácido Fólico

Aspectos Fisiológicos

Tudo o que as mães querem que suas crianças comam (e que elas recusam) na infância tem ácido fólico: espinafre, rúcula, almeirão, frutas; outro detalhe: tudo cru, pois o cozimento degrada o ácido fólico.

  • fornecido pelas folhas (verde-escuras, cruas),
  • outras fontes, como fígado e rim, também sejam consideradas
  • absorção em nível jejunal
  • necessidade diária
  • 100 a 200 μg.
  • em poucas semanas, a reserva de 5 mg pode ser depletada

Aspectos Fisiopatológicos

Existem populações predispostas ao desenvolvimento de anemias multicarenciais (ferropriva e folatopriva).

CAUSA: aumento do consumo de ácido fólico

CAUSA: Distúrbios jejunais

CAUSA: drogas que podem interferir na absorção do ácido fólico

Dosagem de Cobalamina, Acido Fólico e Metabolitos

Em geral, utilizam-se dosagens com custos relativamente altos e com diferença na sensibilidade e utilidade nas várias situações clínicas. Elas são relativos aos níveis de:

  • cobalamina
  • ácido fólico
  • homocisteína
  • ácido metilmalônico

Dosagem de Vitaminas

Várias metodologias são empregadas na dosagem de:

  1. cobalamina sérica,
  2. ácido fólico sérico
  3. ácido fólico intra-eritrocitário.

I) métodos microbiológicos

      1. precisão diagnostica
      2. tempo maior de realização
      3. dificuldade de padronização
      4. interferência de arftibióticos anteutilizados pelo paciente

II) métodos utilizando kits de radioimunoensaio e quimioluminescência

      1. tecnicamente mais simples,
      2. predominam entre os laboratórios.
      3. os valores de normalidade variam entre esses kits, que quase sempre apresentam grande intervalo, diminuindo a sensibilidade do teste para a detecção dos casos de deficiência.

Assim, é desejável que cada laboratório tenha estabelecido o próprio padrão de normalidade.

A) Interpretação de Dosagens de Cobalamina e Ácido Fólico

O ácido fólico depende da presença de cobalamina para se manter em nível intra-eritrocitário (na forma de poliglutamato). Dessa forma, a deficiência de cobalamina pode ser acompanhada de diminuição do folato intra-eritrocitário, o que não ocorre com relação ao folato sérico.

ACIDO FOLICO SERICO

Até um terço dos pacientes com deficiência de folato apresenta níveis séricos diminuídos de cobalamina, que retornam aos valores normais após tratamento com ácido fólico.

Alguns dias de restrição alimentar de ácido fólico ou o uso de bebidas alcoólicas pode resultar em diminuição dos níveis de ácido fólico sérico.

A concentração de ácido fólico sérico pode estar falsamente normal ou aumentada na presença de hemólise (liberação do ácido fólico intra-eritrocitário).

ÁCIDO FOLICO INTRA-ERITROCITÁRIO:

A dosagem de ácido fólico intra-eritrocitário é:

B) Dosagem dos metabólitos

Dosagens dos Metabólitos: Aspectos Fisiopatológicos

Cobalamina e ácido fólico interagem bioquimicamente pela transferência de radicais metil (CH3).

O substrato para a reação de mediação da cobalamina; metiltetraidrofolato (MTHF) do ácido fólico.

Cobalamina se transforma em metilcobalamina (M-Cobal) transfere o CH3 para o aminoácido homocisteína (cuja mediação forma a metionina).

Essas reações ocorrem pela ação da enzima metionina-sintetase, tendo como co-fator a metilcobalamina. Ou seja: tanto a deficiência de cobalamina como de ácido fólico resultarão no aumento da:

Dosagens dos Metabólitos: Interpretação Clínica

Mas, então como diferenciamos uma carência de outra? A dosagem de HCS não discrimina deficiência de cobalamina de ácido fólico, estando elevada em ambas.

O aumento de AMM, juntamente com aumento de HCS, está fortemente associado à deficiência de cobalamina.

Vitamina B12 só participa de duas reações no homem. O metil derivado de B12 é requerido pela metionina sintase, na qual homocisteína é metilada a metionina. O 5-desoxiadenosil derivado é requerido pela metilmalonil-CoA mutase, que converte metilmalonil- CoA em succinil-CoA, uma reação-chave no catabolismo de valina, isoleucina, metionina, treonina, ácidos graxos de cadeia ímpar, timina e a cadeia lateral do colesterol. Como poderia ser esperado, deficiência de B12 causa acúmulo de homocisteína e ácido metilmalônico.

O incremento de HCS, com níveis normais de AMM, sugere deficiência de ácido fólico nos pacientes com anemia megaloblástica.

Entretanto, outras situações clínicas, como deficiência de piridoxina, hipotireodismo e distúrbios metabólicos hereditários também estão associados com aumento da HCS.

Elevação de HCS e AMM ocorre em pacientes hipovolêmicos e na insuficiência renal crônica, por déficit de excreção desses metabólitos.

A dosagem dos metabólitos da cobalamina e ácido fólico pode confirmar os casos de deficiência de cobalamina em pacientes com alterações neurológicas sugestivas, sem alteração hematológica, e com dosagem de cobalamina sérica normal. Estudo clínico realizado em indivíduos assintomáticos, porém, não demonstrou claramente a relação entre aumento de AMM e desenvolvimento posterior de manifestações clínicas de deficiência de cobalamina.

Dosagens dos Metabólitos: Dificuldades Atuais

Com a introdução na rotina das dosagens diretas e dos metabólitos do ácido fólico e cobalamina, questionamentos vêm sendo levantados, em especial com relação à utilização desses testes nas populações clinicamente assintomáticas, em particular em trabalhos científicos envolvendo idosos.

Evidências que sugerem a necessidade de utilizar esses testes de forma sistemática são:

  1. A deficiência de cobalamina e ácido fólico é mais freqüente que o imaginado anteriormente
  2. Existe maior risco de doença arteroesclerótica nos indivíduos com aumento de HCS (hiper-homo-cisteinemia).
  3. As alterações neurológicas podem causar seqüelas, se o diagnóstico for tardio.
  4. Maior risco de desenvolvimento de displasia e neoplasia do colo de útero em mulheres com deficiência de ácido fólico.
  5. Associação entre deficiência gestacional de ácido fólico e defeitos do fechamento do tubo neural no feto.
  6. Relatos da associação entre deficiência de folato e manifestações depressivas.

Entretanto, as evidências de deficiência nesses trabalhos são concluídas a partir das dosagens dos metabólitos HCS e AMM, dificultando a interpretação pela ausência de um padrão-ouro como referência. Conclusões definitivas devem advir das novas pesquisas nessa área.

MEGALOBLASTOSE SECUNDÁRIA A DROGAS

Pacientes em tratamento quimioterápico para câncer podem desenvolver anemia megaloblástica em decorrência da ação farmacológica das medicações.

O metotrexato tem estrutura química semelhante ao ácido fólico, mimetizando a sua ação fisiológica e interferindo na replicação das células tumorais.

Outras drogas, como 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, citarabina e hidroxiuréia, interferem diretamente na hematopoese.

Pirimetamina, sulfassalazina e trimetoprima em altas doses interferem diretamente no metabolismo do ácido fólico. A metformina pode interferir na absorção de cobalamina, mas raramente está associada com anemia megaloblástica. A reposição concomitante de cálcio oral reverte essa interferência.

Drogas utilizadas nos pacientes com AIDS (zidovudina, aciclovir) podem provocar anemia megaloblástica, por meio de mecanismos de toxicidade direta.

O anestésico óxido nitroso rapidamente destrói a cobalamina, desencadeando anemia megaloblástica de forma aguda. Diferentemente dos quadros instalados lentamente, pode evoluir com neutropenia e plaquetopenia grave e sintomática, simulando quadros imunomediados.

 

ANEMIA MEGALOBLÁSTICA NA INFÂNCIA

(VEJA, TAMBÉM, AQUI)

Em nosso meio, a desnutrição grave e as síndromes de má absorção são causas de megaloblastose, quase sempre associadas à deficiência de ferro. Contudo, as causas hereditárias devem fazer parte do diagnóstico diferencial.

Entre as causas específicas, destacam-se:

  • deficiências de transcobalamina II
  • deficiência congênita de fator intrínseco

Distúrbios metabólicos, associados a erros inatos da cobalamina e do ácido fólico devem ser suspeitados quando a reposição parenteral não apresenta resposta satisfatória ou manifesta alterações do desenvolvimento neuropsicomotor.

 MIELODISPLASIA E ERITROLEUCEMIA

São causas raras de megaloblastose em adultos.

A suspeita é levantada pelos achados específicos da medula óssea, como a presença de mais de 5% de blastos mielóides.

O diagnóstico pode ser feito evolutivamente, em decorrência da ausência de resposta terapêutica a cobalamina e ácido fólico, ou pelas análises seqüenciais da medula óssea e biópsia de medula óssea.

DIFICULDADES DE DIAGNÓSTICO

  1. transfusões realizadas previamente à avaliação do paciente com suspeita de anemia megaloblástica dificultam a interpretação do VCM (falsamente normal)
  2. a concomitância nos pacientes a deficiência de ferro ou talassemia P menor. A avaliação da lâmina do sangue periférico nesses casos é de grande auxílio para os hematologistas.

    A morfologia dimórfica dos eritrócitos, além da presença de polilobocitose, é altamente sugestiva de megaloblastose.
  3. pancitopenia, na opinião dos autores, estes devem ser avaliados obrigatoriamente com aspiração de medula óssea, com o intuito de afastar as causas hematológicas primárias, principalmente as doenças neoplásicas.

VIII. TRATAMENTO

A reposição de cobalamina e/ou ácido fólico deve ser realizada a partir do reconhecimento da causa da anemia megaloblástica.

O Tratamento tem dois objetivos principais:

A) TRATAMENTO ETIOLOGICO - combater a causa da espoliação de vitamina B12 e folato.

B) TRATAMENTO DA CARÊNCIA

Tratamento patogênico:

A administração de vitamina B12 tem que ser feita considerando as seguintes:

  1. o estoque hepático normal é de 2000 μg, e tem que ser totalmente refeito
  2. o necessario diário de 1-3 microgramas tem que ser garantido diariamente, especialmente com preparados injetáveis - particularmente na anemia perniciosa do Biermer
  3. as supradosagens de vitamina B12 não servem muito - o excesso geralmente é eliminado através da diurese.
  4. MUITO IMPORTANTE!!! Inicialmente, o anabolismo induzido pela correcção da carência resulta em hipocalemia (com consecutivo risco cardiogênico) e hiposideremia (aumento do consumo)

Sendo assim a esquema terapeutica seria:

Rp.

1) VITAMINA B12 (CITONEURIN) ampolas 50 μg no XLII

DS: injetável:

  • 100 μg/dia durante 7 dias
  • 100 μg dias sim, dia não, 2 semanas
  • 100 μg de 3 em 3 dias 3 semanas

2) ACIDOPEPS cpm XX

DS int: 1 comprimido dissolvido/copo de agua a cada almoço

3) SULFATO FERROSO cpm. XC

DS int: 1 cpm 3 vezes ao dia

4) SLOW K cpm 600 mg cx. I

DS: int, 1 cpm 3 vezes/dia 1 dia

5) ENDOFOLIN cpm 5 mg cx I

DS: int. 1 cpm 3 vezes ao dia

Em caso de necessidade de intervenção imediata, como nos pacientes gravemente sintomáticos ou com pancitopenia secundária à megaloblastose, recomenda-se iniciar a terapia com cobalamina, com ou sem o ácido fólico.

COMO AVALIAMOS A EFICÁCIA?

  • o desaparecimento dos megaloblastos ainda no primeiro dia de tratamento;
  • melhora do estado geral e até a reaparição do apetite;
  • depois 3-5 dias aparece a crise reticulocitaria;
  • a serie branca e a trombocitária normalizam-se depois 7 dias
  • sendo que a hemoglobina aumenta com 1 g/100 ml/semana, geralmente a anemia some depois um mês;
  • a sintomatologia neurologica é a ultima a se normalizar - mais ou menos em 2 meses

Atenção! O tratamento pode durar a vida inteira se existir problemas na absorção da vitamina B12 ou folato.

C) TRATAMENTO SUBSTITUTIVO:

Transfusão de sangue - indica-se comente nos casos com hemoglobina abaixo de 5 g/100 ml ou intolerãncia á anemia: 1-2 U de massa eritrocitária (ou seja 300-600 ml hemácias). Geralmente é necessario em idosos. Não raramente utiliza-se em conunto vasodilatadores ou diureticos para evitar a sobrecarga volémica, ou, as vezes, até retirada prévia de 300 ml sangue "anemico".

Nos casos de pacientes que necessitam de transfusão (cor anêmico, dor precordial, confusão mental), deve-se infundir o concentrado de glóbulos lentamente (1 unidade em 3h) a fim de evitar sobrecarga cardíaca e edema agudo de pulmão.

D) TRATAMENTO DAS COMPLICAÇÕES

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA impóes demais dieta hipossodata, mais tratamento vasodilatador e digitalico diuretico. Pode ser feita até a transfusão de 100 ml sangue "bom"

AS COMPLICAÇÕES NEURO-PSIQUICAS  necessitam doses grandes de vitamina B12

A utilização de ácido fólico isoladamente na deficiência de cobalamina pode corrigir parcial ou totalmente as alterações hematológicas, porém acelera o processo de desmielinização, agravando as alterações neurológicas.

A forma de administração do ácido fólico é oral, em comprimidos. Em adultos, a doses variam de 1 a 5 mg por dia.

PREVENTIVO:

Acido fólico 1-2 cpm/dia, em caso de:

CURATIVO:

Acido fólico 15 mg/dia

Acido folínico (LEUCOVORIN) 24 mg/dia, fracionado em 4 doses (voce vai ter que administrar esse produto em caso de utilizar medicações que inibem dihidrofolat redutaza (pirimetamina, citostáticos, etc.)

A cobalamina pode ser administrada por via oral ou parenteral.

A via parenteral é a mais indicada nas deficiências por déficit de absorção, como no caso da anemia perniciosa. A injeção intramuscular é dolorosa e deve ser aplicada apenas em região glútea. Nas apresentações comerciais a cianocobalamina quase sempre está associada a outras vitaminas do complexo B, principalmente riboflavina (vitamina B2) e piridoxina (vitamina B6), cada ampola contendo 1000 μg de vitamina B12.

A freqüência das aplicações varia de acordo com a gravidade da anemia ou na presença de sinais neurológicos. Pacientes podem normalizar os parâmetros hematológicos com apenas uma ampola, mas, em geral, inicia-se o tratamento com uma ampola por dia por 5 dias, seguidos por uma ampola semanal por 5 semanas, e posteriormente uma ampola a cada 2 meses. Pacientes com gastrectomia ou com anemia perniciosa devem utilizar a reposição bimensal de cobalamina por toda a vida.

O tratamento das alterações neurológicas requer, com freqüência, maior tempo de utilização e doses mais elevadas de cobalamina.

A cobalamina pode ser administrada por via oral, porém sua absorção pode ser bastante reduzida em relação à via intramuscular. Cerca de 1% da cobalamina oral é absorvida por mecanismos independentes do fator intrínseco. Assim, ao utilizar a via oral, prescrever cianocobalamina na dose de 1000 μg por comprimido, visto que as apresentações comerciais mais comuns contém apenas 50 μg de cobalamina por comprimido.

IX. PROGNÓSTICO

A resposta clínica depende fundamentalmente do reconhecimento e do tratamento da causa da anemia megaloblástica.
Ás alterações gástricas são causas comuns da deficiência de cobalamina, principalmente em decorrência da gastrite atrófica ou gastrectomia. Esses pacientes devem ser reavaliados com endoscopia digestiva alta de rotina, visto que as lesões atróficas e metaplásicas secundárias podem, a longo prazo, induzir à transformação neoplásica daquelas lesões. A prescrição de cobalamina em doses farmacológicas não tem papel na indução dessas alterações. Todavia, prescrever um co-fator essencial à proliferação celular não é apenas reposição vitamínica e deve ser administrado com cautela nos pacientes portado­res de neoplasia.

O termo anemia perniciosa (de caráter maligno, trágico) certamente é resquício histórico da época das primeiras descrições dessa entidade clínica, quando as pessoas morriam em consequência dessa enfermidade.

A compreensão fisiopatológica e o desenvolvimento do tratamento efetivo das alterações hematológicas da anemia perniciosa resultaram em três prémios Nobel. Ainda nos dias atuais, porém, as sequelas neurológicas não são infreqüentes na deficiência de cobalamina e os mecanismos envolvidos não estão totalmente elucidados.

MISODOR, 10 DE JANEIRO 2010

 

BIBLIOGRAFIA

  1. TRATADO DE CLINICA MÉDICA - Antonio Carlos Lópes, volume II
  2. TERAPEUTICA MEDICALĂ (TERAPÉUTICA MÉDICA): Ungureanu, Gabriel; Covic, Maria, Editura POLIROM - IAŞI, ROMÂNIA, 2000.
  3. MANUAL DE BIOQUÍMICA COM CORRELAÇÕES CLÍNICAS- Thomas M. Devlin, Editura Blucher 2007
  4. PANIZ, Clóvis et al. FISIOPATOLOGIA DA DEFICIÊNCIA DE VITAMINA B12 E SEU DIAGNÓSTICO LABORATORIAL. J. Bras. Patol. Med. Lab. [online]. 2005, vol.41, n.5 [cited  2010-01-06], pp. 323-334 . Available from: <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1676-24442005000500007&lng=en&nrm=iso>. ISSN 1676-2444.  doi: 10.1590/S1676-24442005000500007.