ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTOIMUNES

SAIR

DISCURSIVAS

DEFINIÇÃO: destruição acelerada das hemácias em razão da fixação de imunoglobulinas ou complemento na superfície das hemácias.

HEMÓLISE IMUNE: Caracterizada pela destruição prematura das hemácias devido à ação da resposta imunológica humoral, pode causar anemia caso o setor eritroblástico da medula óssea não apresente hiperplasia compensatória suficiente.

Os sintomas iniciais são decorrentes da:

  • anemia causada pela hemólise,
  • efeitos secundários do quadro hemolítico
  • doença primária que está causando a AHAI
  1. anemia hemolítica autoimunepor anticorpos a quente = a temperatura ótima de reatividade do anticorpo é de 37°C.
  2. anemia hemolítica autoimunepor anticorpos a frio = maior afinidade pela hemácia numa temperatura próximo a 4°C e diminuição da afinidade em temperaturas fisiológicas.

Essa distinção permite diferenciar não só na fisiopatologia da doença como também a terapia mais apropriada. Ocasionalmente, o paciente pode ter uma combinação de auto-anticorpos a quente e a frio.
anemia hemolítica autoimunetambém pode ser induzida por drogas.

Anticorpos induzidos por drogas podem reconhecer antígenos intrínsecos da hemácia ou drogas ligadas à hemácia.


I. ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTO-IMUNES CAUSADAS POR ANTICORPOS A QUENTE

Conceito

São aquelas causadas por anticorpos que reagem melhor à temperatura corpórea, 37°C, com diminuição da afinidade pelas hemácias em temperaturas mais baixas, sendo quase sempre mediada por IgG.

Em geral, esses anticorpos não causam problemas para a tipagem ABO

Contudo, hemácias Rh-negativas podem ser classificadas com Rh-positivas, bem como podem apresentar reatividade contra todas as células do painel de hemácias-teste durante a fase de antiglobulina humana.

Epidemiologia

É a segunda citopenia imunológica mais freqüente. É superada apenas pela púrpura trombocitopênica imunológica.

Em geral, os doentes são mulheres com idade superior a 40 anos.

O QUE É REALMENTE, IMPORTANTE: definir se o paciente possui anemia hemolítica autoimune primária ou secundária

  • primária ou idiopática quando não está associada com outra patologia (60% dos pacientes)
  • secundária quando surge como manifestação ou complicação de outra doença
        • 20% dos indivíduos doenças linfoproliferativas (leucemia linfocítica crônica ou linfoma não-Hodgkin)
        • 5% dos pacientes a anemia hemolítica autoimuneé associada com colagenose, principalmente lúpus eritematoso sistêmico

Etiopatogenia

O auto-anticorpo eritrocitário é da classe IgG, sendo em cerca de 98% dos casos da subclasse IgG1

Na maioria dos casos eles são de natureza policlonal e não apresentam especificidade a antígenos eritrocitários conhecidos, mas algumas vezes podem simular o comportamento de aloanticorpos. Há a descrição de auto-anticorpos ocorrendo em quase todos os sistemas de grupos sangüíneos; nesses casos, quando o auto-anticorpo apresenta especificidade, é mais comum reagir contra antígenos do sistema Rh. A hemólise mediada por complemento é incomum, embora frações do sistema complemento sejam freqüentes.

A etiologia do auto-anticorpo na anemia hemolítica autoimuneainda é conhecida. Todas as hipoteses refletam um distúrbio generalizado na homeostasia do sistema imune (SI). Para manter a tolerância aos próprios antígenos e uma resposta adequada aos antígenos estranhos, o SI possui vários pontos de controle, central e periférico. Uma quebra em algum ponto desse processo pode resultar no aparecimento de distúrbios auto-imune, como AHAI.


I) Causadas por anticorpos a quente

  1. Primárias ou idiopáticas
  2. Secundárias
      1. Doença linfoproliferativa
      2. Carcinomas
      3. Mielodisplasia
      4. Colagenoses
      5. Retocolite ulcerativa
      6. Hepatites

II) Causadas por anticopos a frio

A) Doença das aglutininas a frio

  1. Idiopática ou primária
  2. Secundária (linfomas, Mycoplasma, mononucleose)

B) Hemoglobinuria paroxística a frio

  1. Idiopática ou primária
  2. Secundária (sífilis, infecções virais)

III) Mistas

IV) Induzidas por drogas

  1. Indução de auto-imunidade
  2. Adsorção de drogas
  3. Adsorção de imunocomplexos
  4. Adsorção não imunológica de proteínas

Podem induzir a auto-imunidade:

  1. antígenos estranhos podem mimetizar antígenos eritrocitários próprios, acarretando ativação policlonal de linfócitos B
  2. erros na tolerância central e periférica de linfócitos T e B
  3. defeitos genéticos no Fas/Fas ligand
  4. sistema de apoptose celular, que é um importante mecanismo na manutenção da homeostasia de linfócitos, ocasiona em humanos uma conhecida síndrome linfoproliferativa auto-imune (AHAI, trombocitopenia, leucopenia com adenomegalia generalizada)
  5. ativação policlonal de linfócitos B pelos linfócitos T, pode induzir a formação de auto-anticorpo como ocorre na doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD)
  6. decréscimo na produção de citocinas Th1 (IL-2, IFN-γ, TNF-α)
  7. prevalência das citocinas Th2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13)

Em humanos com anemia hemolítica autoimune há aumento na produção de citocinas Th2, uma redução de IFN-γ e IL-12.

O sistema reticuloendotelial (SRE) elimina as células (hemácias) sensibilizadas por IgG particularmente pelos macrófagos esplénicos elas possuindo receptores para o receptor Fc (FcgRII) das imunoglobulinas.

Contudo, os anticorpos do tipo IgG são relativamente pobres em ativar a via clássica do complemento, ou seja, não vai ter hemólise intravascular, mas sim extravascular.

Os anticorpos das subclasses IgG1 e IgG3 neutralizam as hemácias sensibilizadas por IgG. Os receptores Fc dos macrófagos reconhecem rapidamente essas células.

O SRE também tem receptores para os fatores complemento C3b e iC3b, que quando presentes, potencializam a hemólise. A interação das hemácias com SRE resulta em fagocitose, mais comumente uma fagocitose parcial delas, acarretando formação de esferócitos. Embora a maior parte da hemólise seja no baço, em quadros cuja quantidade de hemácia sensibilizada é grande, pode envolver o SRE do fígado.

Fisiopatologia

Existem dois tipos de destruição das hemácias:

  • intravascular - ruptura da hemácia no sangue circulante e liberação de hemoglobina livre no plasma

    Essa via é mediada por anticorpos que tem a capacidade de ativar a via clássica do complemento

  • extravascular - caracterizada pela fagocitose das hemácias pelos macrófagos do SRE

A anemia hemolítica autoimune por anticorpos a quente é mediada por anticorpos que não têm a capacidade de ativar a via clássica do complemento, resultando em quadro predominante de hemólise extravascular.

O resultado é a formação de esferócitos. COMO? A sensibilização da hemácia por IgG induzirá a fagocitose parcial no baço. A hemácia perde sua forma discóide (a perda é maior na superfície do que no volume) e assume uma forma esférica.

A medula óssea vai dar resposta à perda de hemácias circulantes elevando a produção do setor eritróide. COMO APARECE ISSO? Simplesmente pelo aumento de reticulócitos no sangue periférico

O quadro de anemia se instala quando há descompensação, ou seja, a atividade eritropoética não consegue superar a velocidade de destruição.

A hemoglobina derivada das hemácias destruídas é catabolizada pelas células do SRE, então aumenta a bilirrubina indireta, provocando aumento dos níveis séricos. Pequena quantidade de hemoglobina escapa para o plasma, ligando-se a haptoglobinas, com diminuição dos seus níveis plasmáticos.

A haptoglobina é medida como um indicador da velocidade de destruição dos glóbulos vermelhos (hemólise).

A haptoglobina é uma proteína secretada no sangue pelo fígado. Essa proteína liga a hemoglobina livre. A concentração de hemoglobina "livre" (isto é, a hemoglobina fora dos glóbulos vermelhos) no plasma (a porção líquida do sangue) habitualmente é muito baixa. Entretanto, a hemoglobina livre é liberada, quando os glóbulos vermelhos sofrem hemólise por qualquer razão.

Depois que a haptoglobina se liga à hemoglobina, ela é captada pelo fígado. O fígado recicla o ferro, o heme e os aminoácidos contidos na hemoglobina (uma proteína). Esse processo destrói tanto a haptoglobina, como a hemoglobina. Na presença de hemólise ativa, a velocidade de destruição da haptoglobina excede a velocidade de formação de novas moléculas de haptoglobina. Conseqüentemente, a concentração de haptoglobina no sangue diminui. A magnitude dessa diminuição é um indicador sensível da extensão da hemólise.

Anatomia Patológica

Medula óssea: hiperplasia eritróide

O baço:

  1. hiperplasia da polpa vermelha
  2. aumento do número de macrófagos,
  3. aumento do número de hemácias e esferócitos.

No final, os estudos anatomopatológicos da medula óssea e do baço nem são muito informativos, a não ser que se suspeite de um distúrbio neoplásico subjacente.

Quadro Clínico

Primeiramente, o que podemos falar como impressão geral sobre o quadro clínico:

  1. extremamente variável, podendo haver quadro de anemia leve, moderado ou grave
  2. tudo depende do grau de hemólise

Entrando em detalhes, os pacientes com anemia hemolítica autoimunea quente apresentam:

1) Anemia progressiva cujas queixas são os clássicos:

  • tontura
  • fraqueza
  • dispnéia,
  • ictéricia (geralmente leve)

2) Sintomas inespecíficos incluem:

  • febre,
  • dor abdominal
  • perda de peso

3) O que vamos encontrar no exame físico:

O exame físico de alguns pacientes pode ser normal. Contudo, geralmente achamos:

  • palidez cutaneo-mucosa
  • icterícia
  • esplenomegalia, que não atinge grandes proporções

    ATENÇÃO! Quando na apresentação surge uma esplenomegalia maciça, hepatomegalia isolada ou linfoadenomegalia sugere a possibilidade de doença linfoproliferativa.


  • hepatomegalia

VARIANTES DE QUADRO CLÍNICO - ATIPICOS:

Hemólise fulminante, com evolução em poucos dias:

  • palidez cutaneomucosa
  • icterícia
  • esplenomegalia
  • hepatomegalia
  • sinais de descompensação cardíaca como:
        1. dispnéia
        2. taquicardia
        3. angina
        4. edema

FATORES QUE PODEM AGRAVAR/DESENCADEAR A SINTOMATOLOGIA

O quadro clínico pode ser agravado ou desencadeado por trauma, cirurgia, infecção e gravidez.

Nos casos de anemia hemolítica autoimune secundária há predominância dos sintomas da doença de base.

Diagnóstico Clínico

Se é hemólise, então o diagnóstico consta em comprovar-la. A demonstração de quadros clínico e laboratorial de hemólise baseia-se em confirmação sorológica.

No hemograma, pode ser demonstrado desde uma queda acentuada nos níveis de hemoglobina, nos casos mais graves, até níveis normais ou próximo ao normal em pacientes compensados.

Primeira observação é que, em razão da reticulocitose, causada pelo aumento da atividade medular, VCM usualmente é elevado (o reticulócito e bem maior que uma hemácia madura).

As vézes, na fase inicial da doença, um quadro de reticulocitopenia pode ser visto. Provavelmente (o mecanismo que explica a reticulocitopenia ainda é desconhecido!) existem auto-anticorpos que também atuam contra antígenos expressos em reticulócitos. Essa reticulopenia é frequentemente encontrada em pacientes com comprometimento medular e associa-se com número de plaquetas e leucócitos normal e leucocitose moderada à custa de neutrófilos.

MAIS UMA VEZ, CUIDADO!!!  A presença de linfocitose pode sugerir doença linfoproliferativa subjacente. A imunofenotipagem de linfócitos do sangue periférico e/ou da medula óssea pode ser necessária para afastar uma doença linfoproliferativa clonal.

1) O esfregaço colorido do sangue periférico revela:

      1. hemácias policromáticas
      2. macrocitose
      3. pontilhado basófilo
      4. esferocitose
      5. aumento absoluto de reticulócitos

2) Bioquímica:

      1. elevação da bilirrubina indireta
      2. elevação da desidrogenase lática (DHL)
      3. diminuição da haptoglobina
      4. catabolização da hemoglobina livre no plasma
      5. hemoglobinemia e até hemoglobinúria, isto geralmente nos casos de hemólise fulminante

O teste de Coombs direto ou teste da antiglobulina direto (TAD) é realizado para demonstrar a presença de anticorpos na superfície das hemácias in vivo e auxiliar no diagnóstico de AHAI, da doença hemolítica perinatal e de reações transfusionais.

TESTE DE COOMBS DIRETO

1. PRINCÍPIO

Os anticorpos ditos incompletos ‘imunes”, quando em contato com hemácias que contenham o antígeno correspondente, fixam-se na membrana das mesmas, bloqueando o antígeno; não têm, entretanto, a capacidade de aglutinar estas hemácias.

O soro de Coombs (soro antiglobulina humana) é capaz de promover a aglutinação dessas hemácias, ditas sensibilizadas. Através do Teste de Coombs Direto pode-se evidenciar os anticorpos contra antígenos dos eritrócitos, isto é, se “in vivo” há anticorpos incompletos “aderidos” à membrana eritrocitária.

2. TÉCNICA

a) preparar uma suspensão salina (5%) das hemácias a serem testadas;
b) colocar 2 gotas desta suspensão em 1 tubo de 12 x 75 mm, adicionar solução fisiológica e centrifugar a 3.000 r.p.m. por um minuto;
c) desprezar (com cuidado) o sobrenadante deixando o “botão” de hemácias no fundo do tubo;
d) repetir a operação mais duas vezes. Na última operação, com auxílio de papel de filtro, procurar desprezar toda a solução salina. Quando se tratar de sangue umbilical, lavar as hemácias no mínimo oito vezes;
e) adicionar duas gotas de soro de Coombs;
f) centrifugar à baixa rotação (1.000 r.p.m) por 15 segundos;
g) leitura: agitar levemente o tubo e observar se há aglutinçaõ dos eritrócitos.

3. INTERPRETAÇÃO:

O ponto final do teste é a presença (positivo) ou ausência (negativo) de aglutinação.

Não há aglutinação ....................................Teste de Coombs Direto NEGATIVO

Presença de aglutinação (de a + a ++++): Teste de Coombs Direto POSITIVO

Se o caso for positivo, é obrigatória a realização de TAD com soro monoespecíflco:

  • anti-IgG
  • anti-C3d

Agora, é evidente que todas as hemácias possuem certa quantidade de IgG ligada à sua superfície. QUE QUANTIDADE? Indivíduos normais possuem menos de 50 moléculas de IgG por hemácia.

As hemácias de pacientes com anemia hemolítica autoimune estão recobertas de grande quantidade de IgG.

ENTÃO QUANDO QUE O TESTE POSITIVA-SE?

O TAD possui uma sensibilidade limitada, estando positivo apenas quando a quantidade de IgG é superior a 200 moléculas por hemácia.

Aproximadamente 5 a 10% dos pacientes que realmente tem hemólise apresentam TAD negativo.

Sendo essa especificidade bastante baixa, as vézes precisamos de técnicas mais sensíveis:

  • teste de consumo de anticorpos que fixam complemento
  • teste de formação de rosetas
  • teste por radioimunoensaio
  • teste imunoenzimático (ELAT)
  • citometria de fluxo

O reconhecimento de hemácias sensibilizadas pelos macrófagos depende, também, de:

  1. o número de moléculas de IgG na superfície da hemácia,
  2. o arranjo das moléculas ligadas ao polipeptídio
  3. a subclasse da IgG,
  4. à quantidade de IgG livre no soro
  5. a capacidade fagocitária do SRE do indivíduo.

Fontes de erro nestes tipos de exame:

  1. os auto-anticorpos, na maioria das vezes, reagem com todas as hemácias, não apresentando especificidade
      • SOLUÇÃO: depois o teste sair positivo, os anticorpos devem ser eluídos da hemácia e testados contra as hemácias do próprio paciente e um painel de hemácias
  2. presença de auto-anticorpo no plasma pode mascarar a a identificação de aloanticorpo

O teste de Coombs direto é um método habitualmente utilizado no diagnóstico da AHAI, mas apresenta sensibilidade limitada, desde que é positivo apenas quando o número de moléculas de IgG por glóbulo vermelho (IgG/GV) é superior a 200.

A detecção de auto-anticorpos eritrocitários pode ser determinada por técnicas mais sensíveis que o teste de Coombs direto. Pode-se utilizar:

  • teste relacionado ao consumo de anticorpo que fixa complemento
  • teste de formação de rosetas
  • teste por radioimunoensaio
  • teste imunoenzimático

Recentemente, a citometria de fluxo também tem sido empregada com essa finalidade.

O teste manual direto do Polybrene (TDP) também pode ser utilizado para a detecção de IgG na superfície de hemácias de pacientes com diagnóstico clínico e laboratorial de anemia hemolítica auto-imune.

O Polybrene é um policátion que promove agregação lábil de hemácias, que, normalmente, é desfeita pela ação do citrato de sódio. O princípio do teste direto fundamenta-se na observação de que, quando existe sensibilização das hemácias por IgG, sua aproximação favorece a aglutinação, e o agregado não se desfaz após o tratamento com citrato de sódio. A leitura macroscópica da reação pode ser realizada poucos minutos após a incubação dos eritrócitos com o Polybrene.

Tratamentos Clínico e Cirúrgico

A primeira recomendação é que, normalmente, a transfusão de concentrado de hemácias deveria ser limitada a situações em que há risco de morte ou de eventos cardíacos ou cerebrais em decorrência de anemia.

Porque?

Porque o manejo transfusional desses pacientes é difícil e com riscos. Na maioria dos casos o auto-anticorpo é encontrado no plasma, como uma panaglutinina. Então, além de destruir as hemácias transfundidas, pode mascarar a existência de aloanticorpos.

Contudo, ela não é contra-indicada para AHAI.

A dificuldade da transfusão reside exatamente na possibilidade de existência do aloanticorpo, por isso, achar unidades de concentrado de hemácias compatíveis pode ser complicado.

Devem ser realizados testes mais complexos que os testes de compatibilidade usuais:

  1. técnicas de diluição
  2. procedimentos de adsorção

Também, devem ser selecionadas as unidades "menos incompatíveis" e a transfusão deve ser realizada, de forma lenta, em alíquotas pequenas (cerca de 100 mL), eventualmente lavadas para a remoção de complemento

Em razão do risco de agravamento da hemólise, o paciente deve ser acompanhado atentamente durante todo ato transfusional.

ENTÃO, QUAL É A PRIMEIRA LINHA DE TRATAMENTO, SE A TRANSFUSÃO NÃO É RECOMENDADA?

A primeira linha de tratamento: o uso de glicocorticóides, na dose de 1 mg/kg/dia, por via oral.

Corticosteróides

Prednisona:

Ações

Pacientes com hemólise fulminante podem se beneficiar com pulsoterapia com metilprednisolona por via endovenosa. Os glicorticóides reduzem a hemólise em 60 a 70% dos pacientes e aumentam o nível de hemoglobina em 1 a 2 semanas de tratamento na maioria dos pacientes.

Uma vez conseguida a estabilização, os glicocorticóides devem ser diminuídos progressivamente nos próximos 30 a 60 dias. Agem reduzindo a fagocitose pelos macrófagos do baço de hemácias sensibilizadas. Embora, apenas

CUIDADO COM OS RESULTADOS:

  • a maioria dos pacientes alcance a remissão completa no primeiro episódio hemolítico
  • 20% mantêm a remissão completa após a retirada do corticóide

A segunda linha de tratamento - esplenectomia indicada nos pacientes que não responderam, de início, à terapia com corticóide, ou que permanecem dependentes de corticóide. Os resultados da esplenectomia são variáveis.

Parece que, com esplenectomia, em pacientes com anemia hemolítica autoimune primária a remissão completa ou melhora clínica significativa pode chegar a 82%

Depois a esplenectomia, os pacientes que recaem necessitam de corticóide de manutenção.

O maior efeito adverso principalmente em crianças e em anemia hemolítica autoimune secundária é o risco aumentado de infecções. É recomendada vacinação para Haemophilus influenzae tipo B, pneumococo e meningococo.

CASOS REFRATÁRIOS


Os pacientes que não respondem à corticoterapia ou à esplenectomia podem ser tratados alternativamente:

  1. Drogas imunossupressoras, como ciclofosfamida, azatioprina ou ciclosporina, em esquemas isolados ou associados a corticóides, têm apresentado efeitos benéficos. O uso dessas drogas exige monitoração mais cuidadosa em razão do risco de supressão da medula óssea.
  2. Danazol (200 a 800mg) ou imunoglobulinas (400mg/kg/dia, por cinco dias), visando bloquear a atividade macrofágica do SRE.
  3. Plasmaférese tem resposta limitada, mas em casos fulminantes pode trazer benefícios transitórios.
  4. Anticorpos monoclonais - RITUXIMABE. O anti-CD20 tem sido utilizado nos últimos anos em anemia hemolítica autoimune refratária, tanto primária como associado a doenças linfoproliferativas com resultados promissores, alcançando, em pequenas séries, alguma resposta em até 100% dos casos. Experiências com anti-CD52 são limitadas.

Prognóstico

Anemia hemolítica autoimunea quente é uma doença:

 

II. ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTO-IMUNES CAUSADAS POR ANTICORPOS A FRIO

Conceito

Diferente da outra forma de anemia hemolitica os anticorpos que apresentam temperatura ótima de reação a 4°C. a afinidade diminuindo em temperaturas fisiológicas.

Existem duas distintas entidades clínicas:

  1. doença da aglutinina a frio
  2. hemoglobinúria paroxística a frio (Donath-Landsteiner)

Epidemiologia

Doença da aglutinina ao frio:
  1. representa 16 a 32% dos casos de AHAI
  2. ocorre nas formas primária ou idiopática e secundária.

I) A forma primária é relativamente rara, sucedendo em pacientes com idade superior a 60 anos.

II) A forma secundária é mais comum, podendo surgir:

  1. de maneira aguda transitória, após quadro infeccioso, vista em adultos jovens
  2. de maneira crônica associada a doenças linfoproliferativas, em pacientes mais idosos

Hemoglobinúria paroxística a frio:

  • causa incomum de AHAI, com freqüência em torno de 2%
  • forma primária, extremamente rara
  • forma secundária:
      • ante penicilina a forma secundária era encontrada em adultos com sífilis
      • secundária à infecção viral, a doença ocorre quase que exclusivamente em criança, em geral com idade inferior a cinco anos, de forma aguda e limitada

Etiopatogenia

A) DOENÇAS DE AGLUTININAS AO FRIO

Causas predominantes de doença de aglutininas ao frio:

  1. distúrbios linfoproliferativos:
      1. linfomas
      2. leucemia linfocítica crônica
      3. macroglobulenemia de Waldenstrõm
  2. etiologia infecciosa:
      1. Mycoplasma pneumoniae
      2. mononucleose
      3. adenovírus
      4. citomegalovírus (CMV),
      5. influenza,
      6. varicela zóster,
      7. vírus da imunodeficiência humana (HIV),
      8. E. coli,
      9. Listeria monocytogenes
      10. Treponema pallidum

MUITO IMPORTANTE: os auto-anticorpos são quase sempre da classe IgM:

  • grande amplitude térmica,
  • reagindo pesadamente a 4°C,
  • possuem alguma atividade a 37°C

O antígeno eritrocitário mais envolvido é o complexo I/i

A especificidade I é observada:

  • na doença primária
  • na secundária a Mycoplasma pneumoniae
  • doenças linfoproliferativas.

Anticorpos anti-I são tipicamente associados à mononucleose infecciosa, podendo também ser encontrado em linfomas e CMV.

MECANISMO DE AÇÃO: Os auto-anticorpos da classe IgM ligam-se às hemácias nas regiões corpóreas mais frias e fixam complemento, embora raramente consigam ativar a via clássica do complemento até o final, acarretando hemólise intravascular.

Nas regiões centrais mais aquecidas do organismo há a dissociação desses anticorpos, sendo deixadas frações de complemento na superfície das hemácias, que são removidas da circulação pelos macrófagos do fígado e mais raramente do baço.

B) HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA AO FRIO

Geralmente, começa com uma infecção viral de vias aéreas superiores. O mecanismo, pelo qual a infecção induz à formação do auto-anticorpo, é desconhecido.

Um auto-anticorpo bifásico, do tipo IgG, conhecido como anticorpo de Donath-Landsteiner, é o culpado principal.

Particular por esse anticorpo é que ele, assim como está escrito acíma, é bifásico, ou seja, fixa complemento tanto em baixas temperaturas quanto em temperaturas fisiológicas.

Então, as hemácias são lisadas pelo término da ativação da cascata da via clássica do complemento, resultando em quadro de - ATENÇÃO !!! - hemólise intravascular. O anticorpo é potente mesmo em títulos baixos e, em geral, possui especificidade contra o antígeno.


Físiopatologia

A temperatura é um fator determinante na fisiopatologia dessas duas entidades.

A) DOENÇAS DE AGLUTININAS AO FRIO

O início e o maximo de atividade dos auto-anticorpos da classe IgM da doença de aglutininas a frio acontece nas áreas mais extremas e frias do organismo.

Essas hemácias sensibilizadas por IgM sofrem aglutinação. A aglutinação provoca redução do fluxo sanguíneo e diminuição da oferta de oxigénio aos tecidos nas extremidades

  • hemácias ligadas a IgM ativam o sistema complemento
  • resulta depósito de proteínas do complemento na superfície da hemácia
  • os macrófagos, principalmente no fígado acarretam quadro de hemólise extravascular, tentando remover da circulação estas hemácias aglutinadas, que não prestam mais pra nada;

RESULTADOS:

  1. o fenómeno de acrocianose = aparência cianótica característica nos dedos, nariz e orelhas.
      • Isquemia raramente provoca gangrena.
      • ATENÇÃO Á FREQUENTE CONFUSÃO com o fenómeno de Raynaud, como o fenómeno de acrocianose é erroneamente diagnosticado varias vézes.
  2. anemia e hiperbilirrubinemia indireta
  3. quadro de hemólise intravascular, em especial em ambientes mais frios, pelo término da ativação da via clássica do complemento, e com lise da hemácia na circulação.

B) HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA AO FRIO

É uma destruição das hemácias na circulação. Em baixas temperaturas nas extremidades - a IgG da hemoglobinúria paroxística a frio se fixa ao complemento. Esse sangue resfriado, chegando nas regiões centrais há o término da ativação da via clássica do complemento, ocorrendo hemólise intravascular.

O desastre acontecido intravascular, a hemoglobina é liberada no plasma. Ela liga-se à haptoglobina o que, praticamente é o passaporte para ser rapidamente removida pelo SRE do fígado.

Existe só um problema com essaa haptoglobina - esse processo de acoplagem, com frequência, se dá de forma mais rápida que a capacidade de síntese da mesma pelo fígado, ou seja, se a hemólise for importante a haptoglobina vai ser "gastada" muito rápido, chegar em níveis quase indetectáveis (é tipo uma "saturação").

Quando a capacidade de ligação da haptoglobina à hemoglobina está assim saturada, a hemoglobina livre é encontrada no plasma, sendo rapidamente oxidada à meta-heme. Esse meta-heme, após dissociar-se da globina liga-se à hemopexina, à β-globulina e à albumina.

Boa parte da hemoglobina livre no plasma é também excretada pêlos rins. A hemoglobina é filtrada pêlos glomérulos renais como dímeros α e β, mas eles não são, normalmente liberados para excreção, sendo reabsorvidos pêlos túbulos proximais e convertidos a ferritina e hemossiderina.

É lógico, então, que, se a hemoglobina está em alta quantidade, esse processo é ultrapassado, (quantidade de dímeros filtrados excede a capacidade de absorção pêlos túbulos renais), o que vai sobrar vai conseguir passar, ou seja, surge a hemoglobinúria.

Anatomia Patológica

Os achados anatomopatológicos são inespecíficos, sendo justificados apenas quando há suspeita de processo neoplásico subjacente.

Quadro Clínico

CARACTERISTICA PRINCIPAL DA DOENÇA: quadro de hemólise crónico e moderado

É o mesmo tipo de quadro clínico tanto na doença primária quanto em caso de etiologia secundária (doenças linfoproliferativas)

SINAIS E SINTÔMAS

  1. astenia,
  2. dispneia,
  3. palidez cutaneomucosa
  4. icterícia
  5. acrocianose

Em geral, o frio exacerba os sintomas, surgindo hemoglobinúria.

CASOS GRAVES: hemoglobinúria significativa e insuficiência renal.

Quando é secundária a agentes infecciosos, surgem os mesmos sintomas duas a três semanas após o início da infecção, com resolução espontânea após duas a três semanas.

Clinicamente, a hemoglobinúria paroxística a frio é caracterizada por hemólise intravascular explosiva com hemoglobinúria e icterícia associada a dor abdominal, palidez cutaneomucosa, febre, calafrios e cefaléia. A exposição ao frio pode ser identificada precedendo os sintomas


Diagnóstico Clínico

A) DOENÇAS DE AGLUTININAS AO FRIO

As alterações no hemograma dos pacientes anemia hemolítica autoimune por anticorpos a frio são semelhantes às encontradas em outras anemias hemolíticas:

  • queda de hemoglobina
  • VCM elevado
  • policromasia
  • reticulocitose
  • esferocitose
  • número de plaquetas é normal
  • numero de leucócitos pode estar normal ou discretamente aumentado

RESULTADOS SOROLOGICOS:

    1. TAD positivo com reagente poliespecífico
    2. TAD positivo com reagente monoespecífico contendo C3d,
    3. TAD negativo com o monoespecífico contendo IgG (o que lhe diferencia das anemias com anticorpos ao quente, no final das contas, já que no caso, temos os anticorpos tipo IgM).

CARACTERES DOS AUTO-ANTICORPOS:

      • são tipicamente IgM
      • monoclonais na doença primária ou secundária à doença linfoproliferativa
      • são policlonais na secundária a agentes infecciosos
      • quase sempre apresentam especificidade I/i.

Em geral, em baixa temperatura o título dos anticorpos é superior a 1.000, sendo usualmente maior nos casos primários e secundários à doença linfoproliferativa.

B) HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA AO FRIO

As mudanças de laboratório são:

      • rápida queda da hemoglobina
      • leucopenia pode estar presente
      • DHL elevada
      • diminuição de haptoglobinas (resultado da hemólise intravascular)
      • hemoglobinemia
      • hemoglobinúria
      • metemoglobinuria
      • aumento dos níveis séricos de ureia e creatinina (se houver evolução com insuficiência renal)

RESULTADOS SOROLOGICOS:

 

O TAD na hemoglobinúria paroxística a frio exibe o mesmo padrão positivo com reagente poliespecífico e com anti-C3d

CARACTERES DOS AUTO-ANTICORPOS:

  • tipo IgG bifásica
  • o teste de Donath-Landsteiner é positivo
  • título dos anticorpos é relativamente baixo, não excedendo 16 e usualmente dirigidos contra o antígeno P

Tratamentos
( Clínico e Cirúrgico
)

Com certeza, a prevenção da exposição ao frio é uma condição importante.

Medidas de suporte são pontos importantes no tratamento dessas duas entidades:

  • hidratação adequada (prevenir lesão renal)
  • transfusão de sangue

CUIDADO! NÃO ESQUECER AS SEGUINTES:

As transfusões devem ser limitadas aos pacientes com risco de complicações cardiorrespiratórias ou cerebrais.

A transfusão pode potencializar a hemólise

A transfusão pode dificultar a realização dos testes pré-transfusionais.

Os testes de compatibilidade para anticorpos a frio são menos intensivos que nos anticorpos a quente, pois como não são reativos a 37°C, permitem a identificação de aloanticorpos clinicamente significantes.

Esses anticorpos atrapalham na classificação ABO e Rh.

Como são dirigidos contra antígenos I, i e P, encontrados na maioria da população, o uso de hemácias negativas para esses antígenos não é prático (por causa da raridade) e não traz benefícios.

O risco de transfusão pode ser reduzido pelo aquecimento da bolsa e das extremidades dos pacientes.

O tratamento específico da doença das aglutininas a frio depende da etiologia e da gravidade da hemólise.

Os casos secundários a infecção quase nunca os pacientes necessitam de terapia imunossupressora; no entanto, se o quadro hemolítico for grave a plasmaférese e corticóides podem trazer algum benefício.

Em caso de hemólise primária crônica e grave, podem se beneficiar com o uso de:

Caso tiver doença linfoproliferativa o tratamento deve enfocar a doença de base. Efeitos benéficos foram obtidos com uso de anticorpo monoclonal anti-CD20, tanto na doença primária como secundária à doença linfoproliferativa

Nos casos graves, um benefício clínico transitório tem a plasmaférese.

Os resultados com corticóide e esplenectomia são geralmente desapontadores.

A hemoglobinuria paroxística a frio é auto-limitada, não necessitando de tratamento específico.

Prognóstico

A doença das aglutininas a frio secundária a infecção e hemoglobinuria paroxística a frio (HPF) são doenças autolimitadas com resolução espontânea em 2 ou 3 semanas.

Os pacientes com doença de aglutininas a frio primária ou secundária a doenças linfoproliferativas apresentam curso benigno e sobrevida longa.

A morte, com freqüência, é resultado da doença de base ou secundária à infecção.

III. ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTO-IMUNES CAUSADAS POR DROGAS

Conceito

NOÇÃO BASICA: drogas que têm a capacidade de induzir à formação de auto-anticorpo

  • contra a própria droga
  • antígenos intrínsecos às hemácias

Geralmente, o peso molecular limite para a droga possuir imunogenicidade é de 5.000 dáltons. A maioria das drogas possui esse peso molecular ou mais.

As drogas podem causar TAD positivo, com ou sem hemólise imunoclínica, por quatro mecanismos que serão descritos a seguir:

Primeiro mecanismo: Indução de Auto-imunidade

O representante da serie: α-metildopa - induz à formação de auto-anticorpo que reage com antígenos eritrocitários relacionados ao grupo sangüíneo Rh.

Como acontece isso ainda não foi explicado, tendo sido postulado que a droga interfere com a função de linfócitos T supressores, permitindo que linfócitos B formem auto-anticorpo eritrocitário.

O desenvolvimento de TAD positivo é dose-dependente, estimando-se que cerca de 35% dos pacientes, que tomam 3g de α-metildopa ao dia, apresentam TAD positivo, ao passo que dos pacientes que utilizam lg, 11% manifestam TAD positivo.

Os pacientes que desenvolvem anemia hemolítica autoimune com o uso regular da droga estão entre 0,5 e 1%, que desaparece espontaneamente com a descontinuidade do tratamento, embora o TAD possa permanecer positivo por alguns dias.

AUTO-IMUNIDADE:

  • α-metildopa
  • clorpromazina
  • diclofenaco
  • ibuprofeno
  • levodopa
  • procainamida

Segundo mecanismo: Adsorção da Droga (Haptèno)

O representante da série: penicilina - liga-se fortemente às proteínas da membrana eritrocitária e o paciente forma anticorpos dirigidos contra a penicilina (funciona como hapteno).

Não há ativação de complemento.

A hemólise está causada pelo seqüestramento esplénico das hemácias, geralmente com 7 a 10 dias de uso da droga.

Apenas cerca de 3% dos pacientes que recebem penicilina em altas doses desenvolvem TAD positivo, porém menos de 5% apresentam anemia hemolítica.

ADSORÇÃO DE DROGAS:

  • Cefalosporinas de primeira, secunda e terceira gerações
  • dipirona
  • eritromicina
  • insulina
  • isoniazida
  • penicilina
  • quinidina
  • tolbutamina

Terceiro mecanismo: Adsorção de Imunocomplexos

Representantes da série:

  1. cefalosporinas
  2. quinidina
  3. fenacetina

ETAPAS:

    1. os anticorpos reagem com a droga formando imunocomplexos
    2. os imunocomplexos formados são adsorvidos por receptores específicos das hemácias
    3. os imunocomplexos ativam a cascata do sistema complemento até o final
    4. resulta lise da hemácia na circulação

As hemácias recobertas apenas por frações do sistema complemento são seqüestradas pelo SRE do baço.

IMUNOCOMPLEXOS

  • Acetaminofen
  • Cefalosporinas de 2a e 3a geração
  • Clorpromazina
  • Diclofenaco
  • Dipirona
  • 5-fluorouracil
  • Hidroclorotiazida
  • Insulina
  • Isoniazida
  • Melfalano
  • Metotrexato
  • Quinidina
  • Quinino
  • Rifampicina
  • Sulfonamidas
  • Sulfoniluréia

 

Quarto mecanismo: Adsorção Não Imunológica de Proteínas

Até 4% dos pacientes que recebem cefalosporinas de primeira ou segunda geração podem desenvolver TAD positivo por esse mecanismo, no primeiro ou segundo dia de uso da droga.

Os casos que evoluem para hemólise são raros.

A cefalosporina de primeira geração liga-se à superfície da hemácia, em pH neutro ou alcalino, por meio de um mecanismo independentemente do grupo β-lactamato, que permanece livre para atrai/várias proteínas plasmáticas (albumina, IgA, IgG, IgM e frações do complemento), que são adsorvidas à superfície da hemácia.

ADSORÇÃO DE PROTEÍNAS

  • Cefalosporinas de 1-a geração
  • Cisplatina

NÃO IDENTIFICADO

  • Furosemida

Quadro Clínico

O quadro clínico de AHAI induzida por drogas é semelhante ao de uma AHAI clássica; por isso em todo paciente com AHAI deve ser obtida uma história detalhada sobre uso de alguma droga.

Diagnóstico Clínico

Os achados laboratoriais são similares aos do paciente com a AHAI.

Tratamento

Descontinuação da droga é quase sempre a única terapia necessária.

Corticóide é geralmente desnecessário e sua eficácia é questionável, no entanto, é efetivo em pacientes com leucemia lmfocítica crônica (LLC) e AHAI causadas pelo uso de análogos das purinas.

 

MISODOR, 24 DE JANEIRO DE 2010

 

BIBLIOGRAFIA

  1. TRATADO DE CLINICA MÉDICA - Antonio Carlos Lópes, volume II
  2. Antonio Altair M. Oliveira, Domenico H.G.P.Barbieri, Lúcia Helena M. Bruneri, Primavera Borelli: TESTE DE COOMBS DIRETO
  3. Diagnóstico laboratorial da anemia hemolítica auto-imune: características do teste manual direto do Polybrene G.W. BRAGA, J.O. BORDIN, G. MOREIRA JR., A. KURODA Disciplina de Hematologia e Hemoterapia, Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina, São Paulo, SP.
  4. DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA ANEMIA HEMOLÍTICA AUTO-IMUNE: Antonio Fabron Jr Disciplina de Hematologia e Hemoterapia FAMEMA