AS ANEMIAS APLASTICAS
(INSUFICIÊNCIA MEDULAR)

SAIR

DISCURSIVAS

I. CONCEITO

HISTORICO: Ehrlich, em 1888, apresentando uma mulher jovem com anemia grave e sangramento, fez o primeiro relato de anemia aplásica. A necropsia desta mulher revelou uma medula óssea substituída por tecido gorduroso e Erlich insistiu no fato que os elementos formadores do sangue estavam ausentes.

Contudo, não tem como esquecer que a anemia está associada a outras citopenias do sangue, portanto, o termo não deve ser mal interpretado.

A mortalidade é ainda elevada nas formas graves. Apesar do tratamento específico, isso acontece nos primeiros meses após o diagnóstico.

A anemia aplásica está intimamente relacionada a outras doenças hematológicas

A classificação das síndromes de falência medular ainda é dominada por conceitos morfológicos, mas já foram definidos mecanismos imunológicos comuns, e, relacionaso á isso, novas estratégias terapêuticas.

 

II. EPIDEMIOLOGIA

A região geográfica é a primeira variável da incidência da anemia aplásica.

A doença é rara no mundo ocidental.

Na China e no sudeste asiático a incidência é, no entanto, três vezes maior, ocorrendo mais freqüentemente em pacientes

  • mais jovens
  • do sexo masculino
  • de nível socioeconómico mais baixo

Provavelmente:

é a explicação por esse achado.

A distribuição etária tem dois picos de maior incidência:

Esse fenômeno não parece estar necessariamente relacionado a fatores genéticos ou étnicos, pois após a emigração para países ocidentais, determinadas populações passam a apresentar incidência semelhante à população residente.

Existe uma freqüência maior dos antígenos

  • HLA-DR2
  • HLA-DR15
  • HLÁ-DR15 essa ultima tem implicações clínicas - são grupos mais responsivos à terapia imunossupressora

Nos estudos brasileiros, constituíram fatores de risco para a anemia aplásica grave

  1. a baixa renda
  2. a associação com derivados da sulfonamida

III. ETIOPATOGENIA

A anemia aplásica pode ser classificada como adquirida ou hereditária

A etiologiasempre é dificil ser confirmada e não existem testes laboratoriais capazes de estabelecer relação de causa e efeito

A maioria dos casos são definidos como idiopáticos. Em algumas situações, entretanto, o provável agente etiológico pode ser mais bem caracterizado.

1. ANEMIA APLÁSICA ADQUIRIDA

Radiação Ionizante

Na explosão nuclear em Hiroshima e no acidente com o reator nuclear em Chernobyl foi evidenciada anemia aplásica. Geralmente, 2 a 4 semanas após a exposição se estabelece o quadro hematológico.

CAUSA: exposição à radiação ionizante

Doses variando de 1 a 2,5 Gy envolvendo todo o corpo hipoplasia medular, enquanto doses superiores a 10 Gy resultam em 100% de letalidade com as medidas terapêuticas convencionais.

A LD50 para seres humanos não foi precisamente determinada, porém a mortalidade após a exposição está relacionada à capacidade regenerativa da medula óssea e à excelência do cuidado médico empregado.

De fato, constituem risco mais imediato para a sobrevida as queimaduras e a toxicidade gastrointestinal.

Indivíduos expostos à radiação ionizante apresentam ainda risco elevado de evolução para síndromes mielodisplásicas e leucemia mielocítica aguda.

Uso de agentes químicos

Embora seja freqüente a associação temporal, uma relação de causa e efeito raramente pode ser estabelecida entre o uso de certos agentes químicos e a aplasia de medula óssea.

O efeito de toxicidade medular das várias drogas é habitualmente dose-dependente. Um exemplo comum: agentes citotóxicos utilizados no tratamento do câncer

IDIOSSINCRÁSIA

O exemplo mais bem documentado é a associação com o cloranfenicol. Nesse caso, não existe relação com a exposição prévia à droga, o efeito sendo observado nos primeiros 40 dias após a exposição, com mortalidade elevada, em razão da gravidade do quadro.

Dois mecanismos foram propostos:

  1. supressão reversível da eritropoese
        1. droga èm doses elevadas
        2. não existe hipoplasia medular.
        3. Achado muito característico: extensa vacuolização do núcleo e do citoplasma dos eritroblastos.
  2. aparecimento da anemia aplásica grave:
        1. fenômeno raro, ocorrendo em 1 a cada 20.000 indivíduos expostos
        2. não apresenta relação clínica ou patogenética com as formas reversíveis de supressão da eritropoese.
        3. O mecanismo mais provável: suscetibilidade individual
        4. a aplasia medular se manifesta tardiamente, após a suspensão da droga.
        5. não foi estabelecida relação com a via de administração do medicamento

Risco relativo significativamente maior: a exposição á sais de ouro, também fenilbutazona é mencionada com freqüência

O mecanismo envolvido nas reações idiossincrásicas não é bem conhecido.

Parece que todas as consequências são relacionadas com a glicoproteina P. A redução da atividade da glicoproteína P em linfócitos do sangue periférico e em precursores hematopoéticos de pacientes portadores de anemia aplásica pode estar relacionada ao desenvolvimento da aplasia, porque essa proteina parece a ser implicada na extrusão celular de substâncias tóxicas.

Foi demonstrada, principalmente quando uma associação com drogas e inseticidas podia ser estabelecida. O fenômeno não foi corrigido com o tratamento imunossupressor, apesar da recuperação hematopoética.

Essa associação sugereque pode estar relacionada ao desenvolvimento da aplasia.

São reconhecidos por sua associação com a anemia aplásica:

  • solventes e pesticidas (derivados do benzeno)
  • hidrocarbonetos aromáticos

Vários metabólitos do benzeno apresentam efeito fortemente inibitório para o desenvolvimento dos precursores hematopoéticos.

A expressão mais freqüente da exposição crônica ao benzeno é a hipercelularidade modular em determinadas fases da exposição crônica. As alterações medulares observadas são mais compatíveis com um efeito tóxico associado a processo regenerativo precedendo a fase de aplasia medular.

Pancitopenia grave e fatal é uma eventualidade rara.

Anemia isolada, trombocitopenia, reticulocitose, leucocitose, linfocitopenia, eosinofilia e presença de elementos imaturos no sangue periférico são manifestações mais comuns. Alguns indivíduos são incapazes metabolizar adequadamente certos produtos, faltando uma ou mais enzimas, Deleções do gene da glutationa-S-transferase foram identificadas em pacientes asiáticos que desenvolveram anemia aplásica, não associada, entretanto, a exposições ambientais.

Infecções Virais

  1. Ocasionalmente, a hepatite pode representar uma infecção associada à aplasia de medula em:
        1. pacientes jovens dó sexo masculino que vinham se recuperando do processo hepático
        2. após quadro infeccioso fulminante
        3. no período que se segue à realização de transplante hepático
  2. infecções pelo parvovírus B19 - o ataque aos proeritroblastos causa, com mais freqüência, aplasia pura de células vermelhas
  3. vírus da síndrome de imunodeficiência adquirida - lesa as células-tronco e causa hipoplasia de medula óssea,
  4. infecção pelo vírus Epstein-Barr - a presença do agente patogênico pode ser demonstrada na medula óssea de alguns pacientes estudados

Hemoglobinúria Paroxística Noturna

As hemácias na hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) apresentam deficiência de várias proteínas, ancoradas na membrana celular por um núcleo glicofosfatidilinositol (GPI). O defeito genético na HPN consiste em mutação do gene PIG-A, cujo produto é fundamental exatamente na formação da âncora dé proteínas dependentes de GPI.

A leve acidose do sono causa hemólise caracteristicamente noturna, determinando o aparecimento de hemoglobinúria ao acordar. Em ocasiões, o quadro hemolítico pode estar associado aos demais elementos da tríade clínica clássica: hemólise, trombose e falência medular.

Citometria de fluxo pode comprovar a ausência das proteínas da membrana celular, identificando a menor expressão de marcadores específicos em 50% dos pacientes portadores de HPN.

A proteína denominada DAF (decay accelerating factor; fator acelerador de decaimento) ou CD55, é responsável pela redução da atividade de C3 e pelo acúmulo de C3b na superfície celular. A imunofenotipagem é mais sensível que os testes da hemólise ácida (teste de Ham) ou da sacarose que identificam a sensibilidade das células à hemólise pelo complemento. Entretanto, a incapacidade de inativar C3 não representa a explicação completa para o fenômeno. A inibição da atividade funcional de DAF aumenta apenas discretamente a lise das hemácias.

Um segundo defeito foi identificado, a ausência da proteína denominada CD59 ou protectina, que impede a formação do complexo C9. A sua menor expressão determina extrema sensibilidade à ação lítica do complemento que adere à membrana das hemácias.

Várias proteínas estão ausentes na membrana das células na HPN, por exemplo:

  • falta do receptor do ativador do plasminogênio - responsável pela maior propensão aos fenômenos trombóticos identificados
  • vantagem proliferativa do clone anormal, resultando células com as características do clone aberrante
  • destruição imunológica das células hematopoéticas normais, as proteínas GPI constituiriam o agente antigênico que deflagraria o ataque imunológico aos precursores hematopoéticos normais, permitindo, dessa forma, a expansão e a manutenção do clone deficiente.
  • características étnicas também podem ser responsáveis por um curso clínico distinto, como documentado recentemente ao se analisar a evolução da doença em pacientes japoneses e americanos. Os fenômenos trombóticos foram mais freqüentes nos pacientes americanos e associados com uma fração mais significativa de polimorfonucleares CD59 negativos.

Doenças Imunológicas

A aplasia medular é a principal complicação e causa de morte na doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD) transfusional, secundária à infusão de efetores citotóxicos presentes em hemo-derivados não irradiados, em pacientes imunodeprimidos.

O mesmo fenômeno pode ser ocasionalmente documentado no lúpus eritematoso sistêmico e na fasciite eosinofílica; esta é uma doença do colágeno caracterizada por:

  • edema de extremidades
  • mialgia
  • induração dolorosa de tecidos subcutâneos

Mecanismos fisiopatológicos comuns incluem ativação dos efetores citotóxicos, produção de citocinas e eliminação dos precursores hematopoéticos.

Gravidez

A anemia aplásica pode ocorrer raramente ou recidivar com nova gestação. Os mecanismos envolvidos não foram elucidados e a associação pode ser apenas circunstancial.

Entretanto, a relação temporal entre a pancitopenia e o início da gestação e a resolução do quadro com o parto ou com o término prematuro da gravidez parecem indicar relação causal.

A resolução espontânea do quadro pode ser observada em cerca de 30% dos pacientes.

Timoma

Tumores do timo apresentam associação com anemia aplásica e miastenia grave. Essas manifestações parecem ser secundárias à produção, pelo epitélio tímico, de linfócitos T clonais auto-reativos, que ocasionariam agressão imunológica aos precursores hematopoéticos.

Quase sempre a resolução do quadro hematológico ocorre após a erradicação do tumor tímico, embora esta possa suceder tardiamente.

2. APLASIA MEDULAR HEREDITÁRIA

Anemia de Fanconi

A Anemia de Fanconi foi descrita pelo pediatra suíço Guido Fanconi em 1927, e em 1967 este mesmo autor apresentou as características clínicas da doença.

Clinicamente a AF é uma doença caracterizada por:

  1. falência generalizada e progressiva da medula óssea (pancitopenia)
  2. fácies característico
  3. diversas anormalidades anatômicas congênitas
  4. retardo mental e de crescimento
  5. pele com manchas de coloração café com leite
  6. hipogonadismo
  7. predisposição a vários tipos de neoplasias, especialmente leucemias

A anemia de Fanconi é a forma mais comum de anemia aplásica hereditária (doença autossômica recessiva).

Ela ocorre em todos os grupos étnicos. A idade mediana ao diagnóstico varia de 6 a 9 anos.

A maioria das crianças afetadas apresenta:

  • malformações congênitas
  • pigmentação anormal da pele com áreas de hipopigmentação (manchas "café-com-leite")
  • baixa estatura
  • anormalidades esqueléticas (membros superiores)
  • alterações geniturinárias
  • hipogonadismo
  • malformações cardíacas e gastrointestinais

As alterações hematológicas surgem ao 7 anos e cerca de 70% dos pacientes apresentam insuficiência medular após 10 anos.

As manifestações clínicas são variáveis, com sintomas relacionados á:

  • anemia, infecções associadas à neutropenia
  • sangramento relacionado à trombocitopenia

As citopenias, entretanto, podem acontecer mais tardiamente.

As alterações congênitas mais comuns descritas por Pasquini e Zanis-Neto foram:

    1. manchas na pele caracterizadas por hiperpigmentações, tipo "café com leite"
    2. malformações cardíacas e renais
    3. defeitos esqueléticos como: ausência do rádio e do polegar, polegar hipoplásico ou extranumerário ou de topografia anômala, sindactilia, dedos e falanges extranumerárias, microcefalia, nanismo, ausência ou hipoplasia do primeiro metacarpiano, hipoplasia tenar, luxação congênita do quadril e espinha bífida
    4. anormalidades da face ou mandibular, microdontia, microftalmia, microstomia, estrabismo
    5. retardo mental,
    6. surdez ou malformações das orelhas
    7. pregas epicânticas
    8. alterações endócrinas como hipodesenvolvimento gonadal e espermatogênese diminuída

A presença de quebras cromossômicas em adultos jovens que apresentam aplasia medular é obrigatória, mesmo na ausência de malformações congénitas. Na génese da anemia de Fanconi, múltiplos genes estão envolvidos. Oito grupos distintos já foram caracterizados: FA-A, B, C, D1, D2, E, F e G

Ensaios laboratoriais com a fusão de células somáticas permitiram a identificação de subgrupos de pacientes portadores de anemia de Fanconi, caracterizados pêlos chamados grupos de complementação.

Os genes responsáveis pela AF atuam por meio de uma via final comum responsável pela reparação do DNA, sendo esse mecanismo responsabilizado pela insuficiência medular. Dois genes envolvidos na génese do carcinoma de mama hereditário - BRCA1 e BRCA2 - também fazem parte dessa via regulatória e podem estar correlacionados a maior propensão dos portadores de AF para o desenvolvimento de neoplasias, por exemplo, os tumores epidermóides de cabeça e pescoço.

Disceratose Congénita

A disceratose congénita é:

  • doença rara
  • recessiva ligada ao cromossomo X.

É caracterizada por:

  • distrofia de unhas
  • obstrução do ducto lacrimal
  • conjuntivite
  • atrofia óptica
  • leucoplasia de mucosa
  • pigmentação anormal de pele
  • falência medular, que é a causa mais frequente de morte, frequentemente antes dos 20 anos
      • A falência medular é a principal causa de mortalidade precoce. Aproximadamente 90% dos pacientes mostram citopenia periférica de uma ou mais linhagens, sendo que 85% desenvolvem citopenia antes dos 20 anos de idade (média de 10 anos). A falência da medula óssea pode ser o achado inicial, podendo passar despercebido o diagnóstico da disceratose congênita, até que as outras manifestações surjam. A anemia aplástica é rara nos casos autossômicos dominantes. São relatadas alterações imunológicas, como diminuição da imunidade celular e humoral, o que gera maior susceptibilidade a infecções. Alguns pacientes possuem níveis elevados do fator de von Willebrand, sugerindo predisposição para dano endotelial. É necessário o acompanhamento com hematologista, sendo indicada a biópsia da medula óssea quando se verificar alteração no sangue periférico.

O quadro clínico é o resultado de mutações do gene DKC l associado ao cromossomo X, uma vez que o seu produto, a proteína discerina, é crítico na formação dos ribossomos.

As células de pacientes portadores de disceratose congénita apresentam níveis reduzidos de telomerase, comprometendo primariamente tecidos com elevadas taxas de replicação, como a pele e a medula óssea.

Quebras cromossômicas podem estar presentes, mesmo sem exposição a agentes clastogênicos. Assim como os portadores de anemia de Fanconi, esses pacientes também podem desenvolver tumores epidermóides.

Reconhece-se maior risco para doenças malignas, com casos de mielodisplasia, leucemia, linfoma de Hodgkin, carcinomas e adenocarcinomas em vários órgãos (pâncreas, pulmão e mucosa do trato gastrintestinal). As neoplasias da pele e de mucosas geralmente ocorrem entre 20 e 50 anos. Carcinoma de células escamosas podem surgir nas áreas de leucoplasia da língua, boca, faringe, esôfago, estômago, ânus e reto. Casos de carcinoma de células escamosas na região plantar têm sido descritos

O tratamento é sintomático e paliativo, sendo ainda insatisfatório o que se refere à falência medular. Para isso têm sido utilizados andrógenos como a oximetolona, fatores estimulantes de colônias de macrófagos e granulócitos, eritropoietina, transfusões sangüíneas e transplante alogênico de medula.

Nos casos de transplante de medula óssea relatados na literatura foram altas as taxas de mortalidade e morbidade. Foram comuns complicações como reação do enxerto-versus-hospedeiro, vasculite, insuficiência hepática e fibrose pulmonar. Nos pacientes que sobrevivem ao transplante há maior risco para o desenvolvimento de malignidades devido à necessidade do uso de imunossupressores.

O emprego de retinóides oral e tópico pode causar remissão parcial da leucoplasia bucal. Nesse paciente optou-se pela observação da leucoceratose da língua.

A média de vida dos pacientes com disceratose congênita autossômica recessiva ou recessiva ligada ao X é de 33 anos, sendo a maioria das mortes associada a complicações hematológicas ou malignidades. Na forma autossômica dominante, a sobrevida média é maior, acima de 50 anos, sendo a maioria das mortes não relacionada diretamente à disceratose congênita.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Primeiro, com a anemia de Fanconi. Ambas as síndromes apresentam falência da medula óssea, envolvimento cutâneo e predisposição para o desenvolvimento de malignidades. Anomalias ortopédicas, como aplasia ou hipoplasia dos polegares e número reduzido dos ossos do carpo, e alterações estruturais renais, como agenesia renal e rins ectópicos, são comuns na anemia de Fanconi e raras na disceratose congênita.

Na anemia de Fanconi a hipermelanose tende a ser mais generalizada e de surgimento mais precoce, quando comparada com a da disceratose congênita. Manchas café com leite são mais comuns na anemia de Fanconi. A presença dessas manchas torna o diagnóstico de disceratose congênita improvável para alguns autores e possível para outros. Quebras cromossômicas induzidas por diepoxibutano, mitomicina ou bleomicina estão aumentadas em todos os casos de anemia de Fanconi e apenas raramente na disceratose congênita. 

Outras dermatoses com pigmentação reticulada, com ou sem acometimento freqüente da região cervical, como a doença de Kitamura, a acropigmentação reticulada de Dohi, a síndrome de Dowling-Degos, a dermatite atópica, a síndrome de Werner, a doença de Darier, as ictioses e a discromatose universal, devem ser lembradas no diagnóstico diferencial.

3. APLASIA PURA DE CÉLULAS VERMELHAS

Caracterizada por anemia intensa e reticulocitopenia.

A anemia surge nos primeiros meses de vida, associada a reticulocitopenia.

Pode se apresentar na forma congénita ou adquirida.

Síndrome de Blackfan-Diamond

Na forma congénita, também denominada anemia de Blackfan-Diamond, a herança pode ser autossômica recessiva ou dominante, associada a defeitos na síntese proteica em vários tecidos.

Podem estar presentes:

  1. microcefalia,
  2. baixa estatura,
  3. defeitos cardíacos e renais
  4. raramente, a leucopenia acompanha o quadro

A maioria dos pacientes exibe redução da sensibilidade dos precursores eritropoéticos, a eritropoetina. Corticosteróides podem restaurar a resposta dos precursores eritropoéticos à eritopoetina. Resposta clínica satisfatória com reticulocitose pode ser observada em até 70% dos pacientes.

4. PÚRPURA AMEGACARIOCÍTICA

É uma doença muito rara caracterizada pela presença de trombocitopenia isolada e diminuição dos megacariócitos na medula óssea.

A doença é herdada de forma recessiva ou ligada ao cromossomo X.

O diagnóstico é feito no lactente que, com frequência, apresenta anormalidades neurológicas e genito-urinárias associadas a distúrbios do crescimento.

A mortalidade precoce é significativa em decorrência de plaquetopenia. A evolução para anemia aplásica grave ou mielodisplasia pode ocorrer.

5. SÍNDROME DE SHWACHMAN-DIAMOND

E uma síndrome rara, autossômica recessiva, caracterizada por:

  • baixa estatura
  • anormalidades esqueléticas
  • insuficiência pancreática exócrina
  • falência medular progressiva

A evolução para mielodisplasia e leucemia mielocítica aguda é frequente.

IV. FISIOPATOLOGIA

Para a maioria dos pacientes portadores de aplasia de medula óssea, uma causa específica não pode ser estabelecida.

Entretanto, quando a medula aplásica é cultivada observam-se redução da formação de colónias e diminuição significativa dos precursores hematopoéticos mais primitivos que expressam na superfície o antígeno CD34.

Os mecanismos potencialmente envolvidos incluem:

  • Lesão intrínseca dos precursores hematopoéticos
  • Destruição imunológica mediada por linfócitos T citotóxicos
  • Disfunção do microambiente

A disfunção primária da célula-tronco hematopoética foi mais bem evidenciada pêlos transplantes de medula óssea realizados entre gémeos idênticos. Mesmo quando não precedida pelo uso de agentes imunossupressores, a recuperação hematopoética pode ser documentada em 50% dos pacientes.

a eficácia do tratamento imunossupressor isolado e a menor taxa de rejeição nos transplantes singênicos, após o condicionamento com a ciclofosfamida, identificaram a destruição imunológica dos precursores hematopoéticos como o principal mecanismo responsável pela aplasia de medula.

In vitro, a hematopoese pode ser suprimida por linfócitos T obtidos de pacientes portadores de anemia aplásica.

Fatores inibitórios:

  • interferon-gama (IFN-γ)
  • fator de necrose tumoral (TNF, tumoral necrosis factor)

IFN-γ e TNF também são responsáveis pelo aumento da expressão do receptor Fas e do seu ligante, ambos indutores da apoptose e da morte celular.

A expressão de Fas está aumentada em células CD34+ obtidas de pacientes portadores de anemia aplásica.

E possível que a exposição a agentes químicos e biológicos seja responsável pela ativação linfocitária. Entretanto, a natureza específica dos antígenos envolvidos ainda não pode ser claramente definida. ~

Do mesmo modo não existem evidências definitivas para o papel defeituoso do estroma ou da produção limitada de fatores de crescimento na génese da anemia aplásica.

Os mecanismos imunológicos também foram bem caracterizados na gênese da aplasia pura de células vermelhas na sua forma adquirida. O processo está associado não apenas com a infecção pelo parvovírus B19, como com as doenças do colágeno, como o lúpus eritematoso sistémico e a artrite reumatóide, na evolução da gravidez, de tumores tímicos e doenças linfoproliferativas.

Respostas ao tratamento com ciclofosfamida e corticosteróides em cerca de 25% dos pacientes confirmam essa associação. Anticorpos contra eritroblastos inibem a eritropoese. O processo também pode ser mediado por linfócitos citotóxicos.

V. ANATOMIA PATOLÓGICA

O estudo do aspirado de medula óssea e do fragmento ósseo obtido é igualmente necessário. O fragmento tenha pelo menos 1 cm de comprimento para possibilitar uma avaliação da celularidade real da amostra.

Característica mais marcante - substituição do tecido hematopoético por gordura. Podem ser identificadas areas focais de hematopoese residual o que, as vézes, prejudica a análise de todo o fragmento biopsiado.

  

MEDULA NORMAL          E        MEDULA APLASICA

 

Esse cuidado é fundamental no diagnóstico diferencial com a mielodisplasia hipocelular. A idade do paciente deve ser sempre considerada no momento da análise, pois o percentual de gordura, em indivíduos idosos normais, pode chegar a 70% sem constituir evidência comprometimento da função medular.

Linfócitos, macrófagos, plasmócitos e mastócitos estão presentes em grande número e constituem os principais elementos identificados no aspirado e na biópsia medular.

Alterações dismórfïcas nos precursores eritropoéticos podem ser observadas com frequência e, portanto, essa característica não deve ser considerada isoladamente para estabelecer o diagnóstico de mielodisplasia.

A redução do número de megacariócitos é marcante, porém, a presença de micromegacariócitos com um único núcleo favorece o diagnóstico de mielodisplasia.

Na biópsia óssea, a presença de precursores hematopoéticos localizados anormalmente em posição mais central no espaço medular também apontam para o diagnóstico de mielodisplasia.

VI. QUADROS CLÍNICO E LABORATORIAL

Pacientes portadores de anemia aplásica procuram atenção médica por causa de sintomas originários da queda dos índices hematimétricos.

A manifestação hemorrágica secundária à plaquetopenia é o sintoma mais frequente, apesar do sangramento inicial não ser caracteristicamente grave.

Queixas mais comuns:

  • epistaxe
  • sangramento gengival com a higiene dentária

Pacientes reportam:

  • lesões purpúricas com traumatismos leves
  • petéquias nos membros inferiores.

Em crianças e adultos jovens apontam para o diagnóstico de anemia de Fanconi:

  • anomalias esqueléticas,
  • baixa estatura
  • manchas "café-com-leite"

Mulheres jovens:

  • aumento do fluxo menstrual
  • sangramento maciço não é queixa habitual, mas pode ocorrer após intervenções terapêuticas, por exemplo, após a inserção de um cateter venoso central.

MODO DE INSTALAÇÃO DA ANEMIA. INCUBAÇÃO:

É quase sempre insidiosa, os pacientes apresentando:

  • níveis muito baixos de hemoglobina
  • astenia
  • fraqueza
  • dispneia
  • zumbido

Já os pacientes idosos podem descrever sinais de insuficiência coronariana.

Odinofagia associada à agranulocitose não é manifestação frequente na apresentação inicial, quando predominam as manifestações hemorrágicas.

Febre, entretanto, associada a neutropenia, deve ser sempre considerada um sinal de alarme.

O exame clínico evidencia:

  1. presença de hematomas e petéquias na pele e mucosas
  2. hemorragias retinianas no exame fundoscópico

ATENÇÃO: Adenomegalias ou hepatosplenomegalia sugerem outro diagnóstico e outras causas de pancitopenia devem ser investigadas.

LABORATÓRIO:

O exame do sangue periférico - A PRINCIPAL CARACTERISTICA: redução global dos índices hematimétricos

O diagnóstico de anemia aplásica deve ser considerado na presença de pelo menos dois dos seguintes achados:

  1. hemoglobina inferior a 10 g/dL
  2. plaquetas inferior a 50.000/mm3
  3. neutrófilos inferior a 1.500/mm3

CAUSA DA NEUTROPENIA E TROMBOCITOPENIA: meia-vida mais curta dos granulócitos e plaquetas.

ANEMIA: normocrômica e macrocítica, associada a reticulocitopenia absoluta.

COMO ESTABELECER A GRAVIDADE DA DOENÇA:

Parâmetros: a celularidade da medula óssea e índices hematimétricos.

A celularidade da medula óssea deve ser inferior a 25% ou situar-se entre 25 e 50% com menos de 30% de células hematopoéticas, com predomínio de elementos do estroma.

QUANDO É CONSIDERADA A ANEMIA APLÁSICA  GRAVE:

A anemia aplásica é considerada grave quando:

  • o número de neutrófilos é inferior a 500/mm3
  • a contagem de plaquetas é inferior a 20.000/mm3
  • a contagem corrigida de reticulócitos é inferior a 1%.

Pelo menos dois desses indicadores devem estar presentes.

Quando o número de neutrófilos for inferior a 200/mm3, o diagnóstico de anemia aplásica muito grave deve ser estabelecido.

REFERENTE Á HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOTURNA:

A imunofenotipagem de neutrófilos e monócitos vem substituindo o teste da hemólise ácida (teste de Ham).

A imunofenotipagem de neutrófilos e monócitos tem maior sensibilidade na detecção de pequenas subpopulações com redução da expressão de CD55 e CD59

COMO SABEREMOS O GRAU DA HEMÓLISE?

O grau de hemólise associado à HPN deve ser quantificado pela:

  • contagem de reticulócitos
  • bilirrubina sérica
  • níveis de desidrogenase lática

CUIDADOS ESPECIÁIS:

  1. Quando o transplante de medula óssea for considerado, devem ser pesquisadas em todos os pacientes com idade inferior a 20 anos quebras cromossômicas características de anemia de Fanconi
  2. As alterações citogenéticas não caracterizam necessariamente o diagnóstico de uma síndrome mielodisplásica.
  3. A monossomia do cromossomo 7 geralmente indica quadro de mielodisplasia.
  4. A análise citogenética também deve ser realizada periodicamente em pacientes submetidos a tratamento imunossupressor, por causa do risco de aparecimento de um clone anormal.
  5. A função hepática deve ser avaliada para a detecção de hepatite virai antecedente.
  6. Os níveis plasmáticos da vitamina B12 e do ácido fólico precisam ser determinados,
  7. Auto-anticorpos devem ser pesquisados na busca de doenças auto-imunes.
  8. Os níveis de hemoglobina fetal devem ser determinados porque se encontram quase sempre elevados nas síndromes mielodisplásicas da infância e podem ser úteis no diagnóstico diferencial do quadro de pancitopenia.
  9. Em pacientes jovens, malformações renais identificadas com a ultra-sonografia abdominal na presença de pancitopenia são sugestivas de anemia de Fanconi

Diagnóstico Diferencial de Pancitopenia

A anemia aplásica não é a mais comum causa de pancitopenia. Geralmente, a medula óssea hipocelular, ainda mais se encontrarmos mieloblastos e fibrose associados a um cariótipo anormal, a primeira suspeita diagnóstica é leucemia aguda, mielofibrose ou mielodisplasia.

As mielodisplasias constituem um grupo de doenças clonais. Praticamente, trata-se de uma doença de hematopoese ineficaz. O que é incon veniente e a diferenciação mais difícil, porque a forma hipocelular da mielodisplasia apresenta mecanismos imunológicos semelhantes com àqueles observados em pacientes aplásicos.

DIFERENÇA FUNDAMENTAL: megacariócitos atípicos, pequenos e caracterizados pela presença de um único núcleo

Essas mudanças NÃO são habitualmente identificados na anemia aplásica.

OUTROS ASPECTOS

Agranulocitose e aplasia pura de células vermelhas comprometem uma linhagem isolada, mas podem ser a manifestação inicial de quadro mais grave e evolutivo de falência medular.

Quando existe dificuldade na obtenção do material aspirado, o diagnóstico diferencial com tricoleucemia, mielofibrose e leucemia aguda deve ser considerado.

Nas leucemias agudas, a presença de blastos e o aumento da trama reticulínica facilitam na distinção da aplasia medular. Blastos no sangue periférico, associada à medula óssea hipercelular, torna mais simples o diagnóstico.

Podem apontar para o diagnóstico de tricoleucemia: esplenomegalia, pancitopenia e um aspirado medular seco (ausência de tecido hematopoético no material aspirado). A celularidade medular aumentada associada à fibrose é característica nesses pacientes.

Já pacientes com hiperesplenismo raramente se apresentam com pancitopenia. Com mais frequência, uma única linhagem está comprometida.

Quadros sistémicos graves, podem cursar com pancitopenia associada ou não à hipocelularidade de medula óssea, por exemplo:

  • septicemias
  • infecção pelo vírus da síndrome de imunodeficiência adquirida
  • tuberculose
  • infecções fúngicas generalizadas
  • linfoma primário de medula óssea
  • doença de linfócitos grandes granulares associada à artrite reumatóide

VII. TRATAMENTO CLÍNICO

Aspectos Gerais

Primeiro, qual o primeiro risco desses pacientes? Complicações graves associadas ao sangramento e à anemia.

Então, o tratamento clínico dos pacientes consta em:

  • suporte transfusional no sentido de limitar os riscos de complicações graves associadas ao sangramento e à anemia.
  • transplante de medula óssea (transplante de médula óssea) tratamento de eleição para pacientes jovens que possuem um doador compatível familiar e todo o cuidado deve ser direcionado para minimizar a exposição a transfusões até a definição sobre a disponibilidade de um doador.

Hemoderivados obtidos de doadores familiares devem ser evitados, exceto em situações críticas, para limitar a sensibilização a antígenos capazes de aumentar o risco de rejeição após o transplante de médula óssea.

CUIDADO! O tratamento da anemia aplásica deve ser considerado uma emergência hematológica.

Tratamento de Suporte

Quando precisa de transfusão?

Tratamento de suporte

Hemoterápico:

  1. uso sistemático de concentrados de glóbulos vermelhos filtrados. As transfusões plaquetárias serão oferecidas por aférese ou em unidades calculadas em 1U/10kg. Os produtos transfundidos serão irradiados de forma sistemática com 2500 rads e devem ser utilizados com filtros leucocitários
  2. transfusões de plaquetas profilaticamente quando a contagem for:
  • inferior a 10.000/mm3
  • inferior a 20.000/mm3 na presença de febre

Porque 10.000/mm3? Hemorragias fatais são mais comuns em pacientes com contagens abaixo de 10.000/mm3, principalmente quando se apresentam com sangramento na cavidade oral.

Infelizmente, hemorragia cerebral pode ser a primeira manifestação do quadro hematológico.

A aloimunização é mais frequente em portadores de anemia aplásica. Caso haver exposição ás antígenos leucocitários presentes nas transfusões de plaquetas e hemácias a aloimunização ocorre.

Esse fenômeno acontece, também, nas portadores de leucemias, menos frequente, porém.

Com a introdução da prática de depleção de leucócitos dos hemoderivados.

Se acontecer o desenvolvimento de anticorpos contra antígenos HLA, a taxa de rejeição após o transplante alogênico aumenta, resulta em refratariedade a transfusões de plaquetas. O risco de hemorragias vai ser, então, bem maior.

Precisamos ter em visto as seguintes:

  • deveriam ser preferencialmente utilizados hemoderivados obtidos de doadores sem exposição prévia ao citomegalovírus (CMV)
  • hemoderivados irradiados com doses de 25 Gy eliminam o risco de doença do enxerto contra o hospedeiro transfusional induzida por linfócitos no produto transfundido

CUIDADO!! Transfusões profiláticas de granulócitos não são indicadas regularmente

PORQUE? Existe risco elevado de aloimunização e de transmissão de CMV.

CUIDADO COM AS INFECÇÕES!

Os processos infecciosos, ao lado dos quadros hemorrágicos, constituem a principal causa de morbi-mortalidade dos pacientes com aplasia medular. Como nos pacientes neutropênicos com câncer, a febre pode ser a única manifestação de infecção nos pacientes com aplasia medular.
Considerando-se que as infecções bacterianas podem ser rapidamente progressivas e fatais se não tratadas, é importante iniciar empiricamente o uso de antibióticos de amplo espectro quando a febre for detectada.

Critérios:

a) Febre: T> 38,5o C (1 vez) ou T> 38,0o C (2 a 3 vezes em 12h);
b) Neutropenia: Neutrólifos < 500 /mm3;

UTILIZAR: antibióticos bactericidas

A escolha do regime antibiótico empírico deverá considerar o padrão de resistência bacteriana de cada instituição específica. Considerando-se que existe necessidade de dupla cobertura para bactérias gram-negativas e grampositivas, a proposta de antibioticoterapia é a cefalosporina cloridrato de cefepime, na posologia para crianças de 50 mg/kg/dia EV 8/8 horas e para adultos de 1-2 g EV 8/8 horas.
Em caso de suspeita de infecção estafilocócica, a vancomicina deverá fazer parte do tratamento empírico inicial. Quando a febre persiste por mais de 7 dias com o paciente ainda neutropênico ou recrudesce após 7 dias, a anfotericina B deve ser adicionada ao regime antibacteriano.

SIM, quando a neutropenia é extrema (número de neutrófilos inferior a 200/mm3), antibióticos e antifúngicos profiláticos devem ser considerados.

NÃO, uso rotineiro de antibióticos profiláticos em todos os pacientes. O aparecimento de infecções fúngicas graves em especial naqueles que evoluem com neutropenia, pode ser fatal.

O uso regular de fatores de crescimento hematopoético não é indicado diante da resposta limitada a esses agentes

NÃO! Medidas de isolamento absoluto também não são mais utilizadas, devendo ser sempre valorizadas as práticas de excelente higiene das mãos e da cavidade oral, bem como a utilização de regimes alimentares pobres em bactérias.

Em mulheres jovens, a supressão dos ciclos menstruais com derivados de progesterona é indicada no sentido de minimizar o sangramento e a necessidade de transfusão.

Quelantes do ferro podem minimizar as consequências da hemossiderose em pacientes submetidos a múltiplas transfusões de hemácias e que apresentam níveis de ferritina sérica muito elevados.

Tratamento Específico da Anemia Aplásica Adquirida

BASICAMENTE:

  • o transplante alogênico de medula óssea a partir de um doador familiar HLA idêntico
  • ou o tratamento com globulina antitimocítica e ciclosporina

Estudos recentes apontam para melhores resultados com a utilização combinada dos dois agentes imunossupressores.

A utilização de doadores não consanguíneos como fonte de precursores hematopoéticos vem sendo considerada como alternativa diante dos resultados mais favoráveis, também obtidos com esse tipo de transplante nos últimos anos.

OBETIVO FUNDAMENTAL: oferecer o tratamento específico precocemente, minimizando as complicações infecciosas.

Apesar do risco elevado, ocasionalmente, os pacientes necessitam ser submetidos ao tratamento imunossupressor na vigência de infecções graves, devendo o tratamento ser iniciado logo que estabilizado o quadro clínico, pois a recuperação espontânea dificilmente ocorre.

Corticosteróides ainda são utilizados com frequência, com o objetivo de "proteger o leito vascular". Essas drogas, entretanto, são ineficazes como tratamento específico e devem ser evitadas pelo risco inerente de potencializar a colonização por fungos e de hemorragia gastrointestinal.

Transplante de Medula Óssea

Este é o tratamento de escolha para pacientes jovens com idade inferior a 40 anos diagnosticados com anemia aplásica grave.

  • a partir de um doador familiar HLA idêntico
  • pacientes com idade inferior a 30 anos.

PRECISAMOS OU NÃO DE IMUNOSSUPRESORES?

A resposta definitiva com a globulina antitimocítica e a ciclosporina é geralmente tardia. A decisão sobre o uso inicial de imunossupressores deve levar em consideração:

  • a gravidade da doença
  • a disponibilidade de um doador compatível

Os resultados com o transplante de medula óssea com o doador familiar HLA idêntico indicam a possibilidade de cura em mais de 80% dos pacientes. 

REGIME PREPARATÓRIO PARA O TRANSPLANTE: inclui habitualmente a ciclofosfamida em doses elevadas associada ou não a globulina antitimocítica.

O uso da radioterapia corporal total como estratégia para minimizar o risco de rejeição em pacientes politransfundidos não se mostrou eficaz no aumento da sobrevida global.

Todavia, ela vem sendo considerada nos transplantes não consanguíneos, associada a outros agentes imunossupressores como a fludarabina, na tentativa de reduzir o fenómeno da rejeição.

MÁS TEM QUE SABER:

  • os resultados com transplantes não consanguíneos ainda são limitados
  • a sobrevida global desses pacientes é, com frequência, inferior a 40% em 3 anos
  • a taxa de rejeição é maior, contribuindo significativamente para a morbidade do procedimento

A melhor prática transfusional para minimizar o risco de rejeição do enxerto é o uso de ciclosporina com profilaxia da GVHD

STOP! O QUE QUE É ESSE GHVD?

A doença do enxerto contra hospedeiro, também conhecida como DHCH ou GVHD (do inglês graft-versus-host disease), é uma complicação comum do transplante de medula óssea alogênico no qual células imunes funcionais da medula óssea transplantada, através de um fisiopatologia complexa que envolve o reconhecimento de antígenos e ação de linfócitos T, atacam células e tecidos do organismo receptor.
Pode ser classificada em aguda ou crônica.

O QUE FAZER EM CASO DE REJEIÇÃO?

A rejeição constitui complicação grave, quando o fenómeno ocorre precocemente, o paciente quase sempre precisa ser submetido a um segundo transplante.

Tardiamente, o processo pode ser revertido com a reintrodução da ciclosporina, mantida rotineiramente durante os primeiros nove meses após o transplante de médula óssea, e retirada de forma gradual. Os pacientes devem ser acompanhados periodicamente em procura de sinais do reaparecimento de células do receptor (quimerismo misto), fenómeno que prenuncia a rejeição.

As GVHD aguda e crónica, resultantes principalmente da disparidade genética entre o doador e o receptor, ainda são importantes fatores que contribuem para a morbidade e mortalidade associadas ao transplante de médula óssea.

As consequências mais graves:

A GVHD é menos comum em pacientes pediátricos garantindo maior taxa de sucesso.

O uso de células do sangue de cordão umbilical, principalmente em crianças que não possuem doador familiar, resulta em menor incidência de GVHD aguda. Esse fenómeno pode estar relacionado à imaturidade imunológica dos precursores infundidos.

Nos pacientes submetidos ao transplante de médula óssea existe risco de aparecimento de complicações tardias, a maioria delas relacionadas à GVHD crónica. Por isso, eles tem que ser acompanhados toda a vida, vigiando a eventual ocorrência de:

Tratamento com Agentes Imunossupressores
Globulina Antitimocítica e Ciclosporina

O reconhecimento dos mecanismos imunológicos na génese da anemia aplásica determinou a utilização de agentes imunossupressores no tratamento dessa patologia.

  • ESQUEMA: globulina antitimocítica (GAT) e ciclosporina (CS)
  • INDICAÇÃO: pacientes que não são candidatos ao transplante alogênico (doador familiar)

A globulina antitimocítica é uma imunoglobulina policlonal preparada por meio da injeção de timócitos humanos em cavalos ou coelhos.

Esses anticorpos são capazes de destruir linfócitos citotóxicos humanos.

A globulina obtida a partir de coelhos é cerca de 10 vezes mais potente que a formulação equina. Por isso, a preparação de coelho é reservada para pacientes que apresentam resposta limitada ao primeiro curso de imunossupressão.

CUIDADO!!! O uso desses agentes pode ser complicado pela ocorrência de anafilaxia.

Fazer, então, teste cutâneo mediante injeção intradérmica de solução diluída.

A reação eritematosa não contra-indica o seu uso, porém determina a necessidade de monitoração mais rigorosa durante a aplicação da dose plena.

Metilprednisolona em doses elevadas é administrada nos primeiros 30 dias após a infusão de GAT para prevenir a ocorrência da doença do soro. Apesar do uso de corticosteróides, as consequências imunológicas da infusão da proteína heteróloga - erupção cutânea, artrite e nefrite -podem ocorrer.

A ciclosporina é um peptídeo cíclico que bloqueia a transdução dos sinais a partir da ativação do receptor de células T. Por intermédio de uma série de reações, a geração de ínterleucina-2 é interrompida, resultando no bloqueio da ativação linfocitária.

A principal toxicidade relacionada ao uso da ciclosporina é a nefrotoxicidade, associada à vasoconstrição dos vasos renais.

Outros efeitos colaterais incluem:

  1. hipertensão
  2. hipertricose
  3. náuseas
  4. cefaléia
  5. hipertrofia gengival
  6. convulsões (associadas a hipomagnesemia e hipertensão).

Pacientes devem ser monitorados para o aparecimento de hemólise intravascular que pode estar associada à síndrome hemolítico-urêmica secundária à lesão endotelial. No tratamento da anemia aplásica, a GAT é habitualmente administrada por cinco dias. A ciclosporina é quase sempre iniciada no 14a dia do tratamento, com o começo da retirada dos corticosteróides e mantida por 3 a 6 meses.

A resposta terapêutica raramente é observada antes de 3 a 4 meses após o término do curso da GAT. As respostas variam de 60 a 80% com sobrevida em cinco anos em torno de 75%.

Esses números são semelhantes àqueles obtidos com o transplante alogênico a partir de um doador familiar.

É bem possível que 20% dos pacientes possam responder a um segundo curso de imunossupressão.

Dessa forma, o transplante de medula óssea a partir de um doador não-consanguíneo é habitualmente considerado para aqueles pacientes que não responderam ao segundo ciclo de tratamento imunossupressor.

A qualidade das respostas precisa ser bem definida. Então, para cada resposta um protócolo:

  1. resposta completa, livres de transfusões, neutrófilos superiores a 1.500/mm3 e plaquetas superiores a 100.000/mm3.
  2. respostas parciais atingem níveis hematimétricos abaixo da normalidade, porém permanecem livres de transfusões.
  3. aparecimento de um clone anormal: aparecimento de pequena população com as características de HPN
  4. mielodisplasia com número crescente de blastos ou mesmo quadro claro de leucemia mielocítica aguda.

Outros Agentes Imunossupressores

O uso de altas doses de ciclofosfamida sem suporte de células tronco foi proposto como alternativa para as falhas do uso do GAT e CSA. Entretanto, a alternativa foi abandonada diante da grande toxicidade e mortalidade elevada.

Ensaios clínicos estão em curso com o micofenolato, um agente imunossupressor que bloqueia a proliferação linfocitária, inibindo a síntese de purinas. O seu uso deve ser considerado apenas em ensaios clínicos.

Outros Agentes

A oximetolona é um hormônio-androgênio capaz de estimular a eritropoese. Ocasionalmente, respostas podem ser observadas nas demais linhagens hematopoéticas. Apesar de ainda ser utilizado no tratamento da anemia aplásica adquirida, o seu uso hoje é mais reservado aos pacientes portadores de anemia de Fanconi ou disceratose congénita. Os efeitos tóxicos no fígado devem ser acompanhados com cuidado.

Tratamento de Condições Especiais

Anemia de Fanconi

Desde começo, coloca bem na sua cabeça que há um único tratamento curativo, e isso é só o transplante de medula óssea.

E verdade que o uso de andrógenos pode minimizar as citopenias, mas isto é só temporariamente.

As células da anemia de Fanconi são sensíveis aos agentes alquilantes - doses reduzidas daqueles imunossupressores no regime preparatório permitiram melhora progressiva dos resultados terapêuticos

Novos regimes vêm sendo considerados em pacientes que recebem transplantes a partir de doadores não consanguíneos. E importante mencionar que apenas o efeito hematopoético é corrigido com o transplante de medula óssea.

Existe alto risco de aparecimento de leucemia mielocítica aguda e mielodisplasia em até 20% dos pacientes, bem como de tumores de pele, do trato respiratório, gastrointestinal e do aparelho urogenital.

O tratamento com GAT associado ou não a ciclosporina não é habitualmente considerado.

Disceratose Congénita

O transplante de medula óssea é a única modalidade curativa para a falência medular.

Pacientes podem apresentar respostas iniciais ao uso de andrógenos.

O transplante de medula óssea apresenta resultados limitados por causa da toxicidade pulmonar e complicações vasculares associadas frequentemente ao uso de radioterapia.

Regimes não mieloablativos, utilizando agentes como a fludarabina, vêm sendo considerados, inclusive com a utilização de doadores não consanguíneos.

Aplasia Pura de Células Vermelhas

  • 50% dos pacientes respondem ao tratamento com corticosteróides na dose de 2mg/kg/dia.
  • ciclosporina é utilizada em pacientes refratários, porém as respostas são raras.
  • remissões espontâneas podem ocorrer, tornando a decisão mais complexa sobre o transplante de medula óssea com doadores familiares
  • transplante de médula óssea deve ser considerado na ausência de resposta terapêutica adequada e necessidade transfusional crescente.

FORMA ADQUIRIDA

O tratamento da doença de base pode resultar na remissão do quadro hematológico.

No lúpus eritematoso e na artrite reumatóide as melhores respostas são observadas com a ciclofosfamida e os corticosteróides.

A timectomia determina a resolução do quadro em 25% dos pacientes portadores de timoma.

Altas doses de imunoglobulina administradas por via endovenosa resultam em respostas excelentes nas infecções pelo parvovírus. A ciclosporina é ocasionalmente utilizada na associação com as neoplasias hematológicas.

Hemoglobinúria Paroxística Noturna

Tratamento de suporte:

  1. reposição de ferro em virtude de hemossiderinuria
  2. ácido fólico por causa da hemólise associada.

Pacientes com episódios hemolíticos recorrentes:

  • uso de corticosteróides (há pacientes apresentam resposta eritropoética com o uso de andrógenos)

Pacientes com manifestações trombóticas: abordadas da forma habitual

Tratamento específico de falência medular associada a HPN  - transplante de medula óssea.

Na presença de hemólise significativa o uso de GAT deve ser evitado no sentido de evitar a ocorrência de hemólise intravascular maciça.

Mielodisplasia Hipocelular

Uma pessoa com hipoplasia medular é classificada como portadora de mielodisplasia hipocelular na presença de:

  • trissomia do cromossomo 8
  • a síndrome 5q-
  • anomalias do cromossomo 7

O diagnóstico de aplasia é confirmado em pacientes que não apresentam alterações morfológicas mais características de mielodisplasia.

O transplante de medula óssea constitui a única modalidade curativa para aqueles pacientes que não apresentam resposta satisfatória ao tratamento imunossupressor.

A maioria desses pacientes, quando submetida ao transplante de médula óssea, é preparada com um regime mieloablativo. Essa necessidade é mais aparente em pacientes portadores de monossomia do cromossomo 7. Pacientes submetidos ao tratamento imunossupressor devem ser monitorados quase sempre para identificar sinais de evolução clonal.

Anemia Aplásica na Gravidez

Mesmo quando o quadro de falência medular se instala durante a gestação, outras condições associadas devem ser sempre consideradas.

OBJETIVO: quando possível, manter as plaquetas acima de 20.000/mm3.

INTERRUPÇÃO deve ser considerada quando o processo se instala no primeiro trimestre

Remissão espontânea pode ocorrer com o término da gravidez

O uso de GAT durante a gestação é complexo e pode estar associado ao nascimento prematuro ou aborto. O uso da ciclosporina, porém, não está associado a risco aumentado de malformações, conforme documentado em pacientes submetidas a transplante renal. A droga atravessa, todavia, a barreira placentária e o seu uso está associado ao nascimento de crianças de baixo peso. O seu uso isolado pode ser considerado nos estágios mais avançados da gestação. Com frequência, apenas o tratamento de suporte é mantido até o parto. Recidivas podem ocorrer em gestações subsequentes. Esse fenómeno habitualmente não ocorre em pacientes nas quais o quadro não remite após o término da gestação e são submetidas ao transplante de médula óssea.


VIII. PROGNÓSTICO

Na forma grave, a doença não tratada é uniformemente fatal.

Os principais fatores prognósticos na anemia aplásica adquirida:

  1. os índices hematimétricos: pacientes que apresentam piora dos índices hematimétricos dificilmente encontram-se vivos ao final de cinco anos de seguimento
  2. resposta ao tratamento imunossupressor nos primeiros três meses
  3. idade do paciente: o aumento da mortalidade em pacientes mais idosos foi secundário a hemorragia ou infecções
  4. presença/ausência da doença do enxerto versus hospedeiro crónica contribui significativamente para a morbidade do procedimento, podendo comprometer a qualidade de vida dos pacientes curados do processo hematológico primário.
  5. presença/ausência das infecções - representam a principal causa de morte, em especial em pacientes que apresentam número de granulócitos inferior a 200/mm3 ao diagnóstico.

A medula óssea deve ser interpretada com cuidado. O percentual elevado de linfócitos no aspirado de medula óssea é fator adicional de mau prognóstico.

Não existem testes precisos, capazes de prever a evolução de pacientes submetidos ao tratamento imunossupressor e, portanto, capazes de selecionar pacientes para a terapia ideal. É importante mencionar que os critérios prognósticos foram introduzidos antes da disponibilidade das transfusões de plaquetas profiláticas e da terapia imunossupressora eficaz.

 

Exames de acompanhamento obrigatório:

A partir do 2o mês e a cada 6 meses:

Sorologias: Chagas, lues, CMV, hepatites B e C, HIV, HTLV I; Ferritina; Coombs direto e Indireto.

Novos parâmetros prognôsticos deverão ser considerados, como, por exemplo, o surgimento da refratariedade às transfusões de plaquetas, naturalmente associada a maior risco de sangramento fatal.

Critérios de resposta:

O paciente deve preencher todos os itens.

Resposta Completa:

  • sem necessidade de transfusão de hemoderivados,
  • Hb > 11g/dl,
  • Neutrófilos > 1.500/mm3,
  • Plaquetas > 100.000/mm3.

Resposta Parcial:

  • sem necessidade de transfusão de hemoderivados,
  • Hb > 8g/dl,
  • Neutrófilos > 500/mm3,
  • Plaquetas > 20.000/mm3.

Não Resposta: persistência da necessidade transfusional; todos aqueles que não se encontram nos critérios acima.

 

MISODOR, 02 DE FEVEREIRO 2010

 

BIBLIOGRAFIA:

  1. TRATADO DE CLINICA MÉDICA - Antonio Carlos Lópes, volume II
  2. TRATAMENTO DA ANEMIA APLÁSTICA Sociedade Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, Projeto Diretrizes, Pita MT, Loggetto SR, Seber A, Maluf EMCP, Lotério HA, Marques HJH, Bigonha JG, Carneiro JDA
  3. HEMORRAGIA MACULAR EN ANEMIA APLÁSICA. REPORTE DE UN CASO Cardenas Merino, Alfonzo; Quintanilla Silmi, Yéssica Mercedes; Torres Zavala, Neyda Milagros. Rev. med. hered;18(1):45-48, ene.-mar. 2007. ilus.
  4. CARVALHO, Sílvia Pimenta de et al. DISCERATOSE CONGÊNITA: RELATO DE CASO E REVISÃO DA LITERATURA. An. Bras. Dermatol. [online]. 2003, vol.78, n.5 [cited  2010-02-02], pp. 579-586
  5. ATLAS DE HEMATOLOGIA 5a Ed. G. McDonald, J. Paul & B. Cruickshank, Panamericana 1998. 1570-1574, 2002.
  6. APLASIA MEDULAR OU ANEMIA APLÁSICA / MEDULLARY APLASIA Puerto, Cristina del; Leturia, Verónica; Server, Marisa; Waigan, Liliana. Temas enferm. actual;7(33):12-6, ago. 1999. ilus.