A ANEMIA SIDEROBLASTICA

SAIR

DISCURSIVAS

CONCEITO E DEFINIÇÃO

A anemia sideroblástica (AS) representa um grupo de desordens heterogêneas que possuem como característica comum, além de anemia, a presença de depósitos de ferro nas mitocôndrias dos eritroblastos.
A mitocôndria “carregada” de ferro assume localização perinuclear nessas células vermelhas jovens, que recebem por isso o nome de Sideroblastos em Anel.

É uma forma rara de anemia, decorrente de anomalia provocada por incapacidade da medula óssea em produzir adequadamente células da linha eritrocitária, apesar da disponibilidade normal ou aumentada de ferro; a produção de hemoglobina é deficiente, observando-se na circulação a presença de sideroblastos, que são eritrócitos com grande saturação de ferro.

PATOGÊNESE E FISIOPATOLOGIA

DISTURBIO BASICO: SINTESE DE HEME

A patogênese das anemias sideroblásticas (independente da causa) tem como base um distúrbio da síntese do heme, desde que não seja a carência de ferro.

PRECISAMENTE:

Produção alterada do componente HEME da Hb; e defeito na produção de protoporfirina levando a um desequilíbrio entre suprimento de ferro e incorporação no HEME.

Com isso ocorre sobrecarga de ferro nas mitocôndrias.

O QUE QUE ACONTECE NORMALMENTE:

O heme é formado pela incorporação do ferro (no seu estado de íon ferroso) à protoporfirina IX.

LOCAL: no interior dos eritroblastos

Então, se tiver deficiências enzimáticas ou defeitos mitocondriais, a síntese do heme pode sofrer duas conseqüências:

  1. prejuízo á síntese de hemoglobina, levando á hipocromia e anemia,
  2. acúmulo de ferro na mitocôndria.

Existe um tipo de feedback negativo - o heme inibe a captação de ferro pelo eritroblasto. Se existirem as condições patologicas enumeradas, ou seja, pouco heme é formado, o ferro continua se acumulando cada vez mais na célula, daí, a formação dos sideroblastos em anel.

O ferro mitocondrial acumulado é potencialmente lesivo ao eritroblasto. Sé a medula sintetizar tais mutantes, a mesma medula destruirá-lhes, o mecanismo chamando-se eritropoiese ineficaz.

A eritropoese ineficaz causará acúmulo de ferro na médula óssea e anemia hipocrômica concomitante, como também causará hipersideremia; e uma saturação quase total da transferrina.

Isso explica o encontro de uma leve hiperplasia eritróide na medula óssea, sem elevação da contagem de reticulócitos periférica.

A anemia megaloblástica e as talassemias são outros exemplos de anemia relacionada á eritropoiese ineficaz.

A redução da síntese do heme, em conjunto com a eritropoiese ineficaz, estimula (por mecanismos desconhecidos) a absorção intestinal de ferro. Após vários anos, o paciente evolui com um estado de sobrecarga de ferro – chamado de hemossiderose ou hemocromatose. Para diferenciar da hemocromatose primária e da secundária a múltiplas transfusões, este tipo de sobrecarga corporal de ferro é denominada Hemocromatose Eritropoiética. É o mesmo fenômeno que ocorre nas talassemias.

Por isso, grande parte da morbidade das anemias sideroblásticas (especialmente as hereditárias) é a sobrecarga de ferro nos órgãos e tecidos, manifestando-se como:

  • hepatoesplenomegalia
  • lesão hepática
  • lesão cardíaca.

Finalmente, cabe uma pergunta: de onde vem o distúrbio na síntese do heme? Não há distúrbio único para todas as anemias sideroblásticas!

A) No tipo hereditário (ligado ao cromossomo X), há uma mutação na primeira enzima da síntese porfirínica – a ALA sintase. Essa enzima catalisa reação limitante do processo: a síntese ALA (ácido do aminolevulínico), a partir da glicina e do succinil Côa. Essa enzima tem como principal cofator a vitamina B6 (sob a forma de piridoxal 5-fosfato). O mutante ALA sintase só “funciona” quando altas doses (suprafisiológicas) de vitamina B6 são oferecidas ao paciente.

B) No tipo adquirido idiopático, não se conhece bem onde está o distúrbio na síntese do heme. Contudo há fortes indícios que mutações no DNA mitocondrial prejudicam a ação de uma enzima que converte o íon férrico em íon ferroso. O íon férrico não consegue ser incorporado á protoporfirina IX. Tais mutações podem determinar outras conseqüências nas células hematopoiéticas da medula, provocando uma síndrome mielodisplásica, que pode fazer parte do contexto das anemias adquiridas.

C) No tipo adquirido reversível, determinadas drogas ou distúrbios de oligoelementos podem atingir diretamente a síntese do heme.

  • O etanol é o principal é o principal exemplo, podendo:
  1. interferir na interação entre a piridoxina (vitamina B6) e a ALA sintase
  2. inibir diversas enzimas da síntese protoporfirínica
  3. promover disfunção mitocondrial

Outras drogas implicadas são:

  • isoniazida,
  • pirazinamida
  • cloranfenicol

A deficiência do cobre provoca a anemia sideroblástica, provavelmente pelo fato da enzima mitocondrial que converte íon férrico em íon ferroso (citocromo oxidase) conter cobre em sua composição.

As principais causas de deficiência de cobre na prática médica são:

  • nutrição parenteral total,
  • gastrectomia
  • reposição desnecessária de sais de zinco. O excesso de zinco induz a formação de uma proteína intestinal (metalotioneína) capaz de quelar tudo o cobre da dieta.

QUADRO CLÍNICO E DIAGNÓSTICO

As hemácias circulantes, provenientes dos sideroblastos em anel da medula óssea, caracterizam-se por microcitose e hipocromia, o que reflete a produção inadequada de hemoglobina (existe pouco Heme).

Entretanto o que frequentemente observamos na prática - duas populações de eritrócitos:

  • uma hipocrômica e microcítica
  • outra normocítica e, eventualmente, macrocítica

O que que é isso, de fato?

É um dimorfismo eritrocitário. Esse dimorfismo pode ser indentificado por um RDW aumentado, pela curva de anisocitose “bífida” ou na própria hematoscopia do sangue periférico.

A anemia sideroblástica se caracteriza por apresentar, no esfregaço de sangue periférico, tanto hemácias microcíticas quanto macrocíticas – o que ocorre é que, na forma herdada da doença, predominam os micrócitos (típica redução do VCM), enquanto que, na forma adquirida, geralmente predominam os macrócitos (aumento do VCM).

Os macrócitos são decorrentes da eritropoiese acelerada dos eritoblastos não afetados pela doença, por estímulo da eritropoietina.

Um outro aspecto importante é a cinética do ferro.

Há um estimulo à absorção intestinal do ferro, ele se acumula no organismo (hemacromatose eritropoiética). Como conseqüência, teremos ferro sérico alto (>150 μg/dL), ferritina sérica normal alta ou alta (> 100-200 ng/ml), TIBC normal e saturação de transferina alta (30-80%).

Quando suspeitar da presença de anemia sideroblástica?

Deve suspeitar de anemia sideroblástica sempre quando houver a coexistência paradoxal de hipocromia com ferro sérico alto, saturação de transferina elevada e ferritina elevada.

ATENÇÃO !!!! As talassemias (major e intermedia) também podem determinar esse padrão. Uma eletroforese de hemoglobina pode excluir esta última entidade.

O que são corpúsculos de Pappenheimer?

Em alguns pacientes com AS, as hemácias circulantes podem reter as mitocôndrias sideróticas por um breve período. Nesses casos, um esfregaço de sangue periférico identifica precipitados de ferro chamados de corpúsculos de Pappenheimer.

Como Confirmar o Diagnóstico?

Só há uma forma: Aspirado de medula óssea (mielograma), pelo encontro de mais de 15% de eritroblastos do tipo Sideroblastos em Anel. Esse achado é sempre confirmatório.

 

ANEMIA SIDEROBLÁSTICA HEREDITÁRIA

Apesar de ser menos comuns do que as formas adquiridas, a anemia sideroblástica assume uma grande importância clínica, pela sua potencial reversibilidade com o tratamento, na forma hereditária (altas doses de piridoxina) e adquirida reversível, e pela sua semelhança laboratorial com a anemia ferropriva.

Uma “confusão” pode ser fatal: a reposição de sulfato ferroso para um paciente com anemia sideroblástica, além de não corrigir a anemia, pode acelerar o processo de hemocromatose, culminando em doença grave, com risco de óbito por arritmia ou disfunção miocárdica.

Esta anemia é mais comum em homens (herança ligado ao X). tal como hemofilia e daltonismo. O grau de anemia é variável, podendo ser leve, moderada ou grave (Hg <7g/dL).

Os casos leves a moderados podem ser descobertos somente na idade adulta, já quando existe hemossiderose, representada por hepatoesplenomegalia ao exame físico. A anemia é microcítica (o VCM podendo chegar na faixa entre 50-60 fL) e hipocrômica, com intensa anisocitose (aumento de RDW) e poiquilocitose.

Os casos mais graves podem evoluir com as lesões orgânicas da hemossiderose (cardiomiopatia, cirrose hepática, hiperpigmentacão, diabetes mellitus sencundário). Mulheres heterozigotas podem apresentar uma leve anemia ou apenas uma curva de anisocitose “bífida” no hemograma.

Nem toda anemia sideroblástica é de herança ligada ao X. existem casos de comprovada herança autossômica dominante e recessiva. Existe um tipo relacionado á porfiria ertitropoiética, pela deficiência da enzima ferroquelatase. Nessa doença, pode haver tanto a anemia sideroblástica (pela redução da síntese do heme) quanto lesões cutâneas de porfiria (fotossensibilidade), pelo acúmulo de protoporfirina.

Uma forma muito rara de AS é a síndrome de Pearson, resultante de um distúrbio mitocondrial congênito. Trata-se de uma síndrome bastante grave que cursa com anemia severa na infância relacionada á insuficiência exócrina do pâncreas. Na maioria dos casos, as crianças não sobrevivem além dos 2 a 3 anos de idade.

ANEMIA SIDEROBLÁSTICA ADQUIRIDA IDIOPÁTICA

Há grandes indícios de que a anemia sideroblástica adquirida idiopática seja uma desordem mielodisplásica. Após uma mutação de um clone progenitor hematopoiético ou eritróide, este ganha uma ‘vantagem proliferativa’ sobre as células da hematopoiese normal. Portanto, um grupo de células derivadas de um mesmo clone começa a se sobressair na medula óssea. O que caracteriza uma síndrome mielodisplásica é o fato deste clone ser ‘defeituoso’ – neste caso com um distúrbio na síntese do heme.
Estes pacientes são geralmente adultos de meia-idade ou idosos (raramente jovens e crianças), sem preferência de sexo. A anemia é leve a moderada, lentamente progressiva até um grau de estabilidade. Também existe hemacromatose eritropoiética, justificando o achado de hepatoesplenomegalia em 1/3 a 1/2 dos casos.
O hemograma mostra anemia normocítica ou levemente macrocítica. Pode ser normocrômica ou hipocrômica. A macrocitose vem do predomínio dos macrócitos no sangue periférico, dentro de uma população etritrocitária dimórfica. Os micrócitos são derivados dos sideroblastos em anel, enquanto os macrócitos são provenientes de progenitores normais, que possuem um tempo de maturação reduzido num ambiente de hiperplasia eritróide medular (níveis aumentados de eritropoietina).
Podemos dividir os pacientes com AS adquirida idiopática em dois subgrupos:

  1. ‘Anemia Sideroblástica Pura’, nas quais as demais alterações displásicas medulares são inexistentes.
  2. ‘Forma Verdadeiramente Mielodisplásica’, também chamada de ‘Anemia Refratária com Sideroblastos em Anel’, nas quais a displasia medular é encontrada em sua forma típica.

Na primeira, a sobrevida média é semelhante à da população hígida e a chance de transformação leucêmica é praticamente nula. Na segunda, a sobrevida média está reduzida e há risco para transformação leucêmica (em torno de 5%).

ANEMIA SIDEROBLÁSTICA ADQUIRIDA REVERSÍVEL

Alcoolismo: a anemia associada ao alcoolismo geralmente tem inúmeras causas. A presença de sideroblastos em anel geralmente não se constitui em causa isolada, entretanto pode ocorrer em 25-30% dos alcoólatras, sobretudo na presença de desnutrição. Anemia é geralmente macrocítica. É importante termos em mente que a lesão medular ainda persiste por 7-10 dias após a interrupção do uso do álcool.

Outras causas: A incidência de AS associada ao uso de isoniazida e, eventualmente, de pirazinamida é fato extremamente raro. A INH age no metabolismo da piridoxina, além de inibir diretamente a atividade da ALA sintase. A evidencia laboratorial da anemia pode ocorrer a partir do 1º mês de uso até o 10º mês. A anemia geralmente é microcítica ou hipocrômica. O cloranfenicol, mesmo em concentrações terapêuticas, pode inibir diretamente a eritropoiese e leva ao surgimento de sideroblastos em anel na medula óssea. Este último efeito se deve á sua ação inibitória sobre a ALA sintetase. A anemia induzida pela deficiência de cobre (ou intoxicação pelo zinco) costuma ser grave. É caracteristicamente microcítica e hipocrômica.

TRATAMENTO

A princípio, existem duas preocupações:

  • correção da anemia
  • correção ou prevenção da hemocromatose.

No primeiro caso, um conceito deve ser passado: a anemia sideroblástica hereditária (especialmente aquele ligada ao X) é corrigida em 40-60% dos casos pela reposição de doses suprafisiológicas de piridoxina (vitamina B6). A dose proposta é de 50-100 mg/dia.

A anemia sideroblástiva adquirida idiopática não costuma responder a nenhum tratamento. A resposta aos androgênios é muito discreta e não consistente.

Em relação á hemocromatose eritropoiética, o paciente deve ser acompanhado pela sua ferritina sérica.

Caso esse parâmetro esteja superior a 500ng/ml, está indicada a terapia para reduzir acúmulo corporal de ferro. Quando a anemia é leve (Hg.9g/dL), o método escolhido pode ser a flebotomia repetida. Nos casos mais graves, refratários, ou com anemia moderada ou grave, indicamos o quelante de ferro desferoxamina (por via parenteral). A dose recomendada é de 40mg/Kg/dia (SC em infusão contínua).

A esplenectomia é contra indicada nas anemias sideroblásticas, pelo alto risco de eventos tromboembólicos no pós-operatório. Não se sabe bem o mecanismo.

 

MISODOR, 27 DE JANEIRO DE 2010